Adv Sci：糖代谢酶的“跨界阴谋”：华中科技大学研究团队发现PFKFB4通过尿素循环产物延胡索酸关掉组蛋白去甲基化酶

糖代谢异常重编程是诱导放疗抵抗的核心驱动因素，而放疗抵抗是

肺癌

治疗的主要瓶颈。PFKFB4 作为葡萄糖代谢核心调控分子，其在该过程中的具体功能与分子机制尚不明确。

2026年7月8日，华中科技大学Jie Xiaohua、伍钢、周瑞共同通讯在

Advanced Science

在线发表题为

“PFKFB4 Deubiquitination by USP10 Enhances Fumarate Metabolism to Orchestrate the KDM1A/Rad51 Axis and Confer Radioresistance in Lung Cancer”

的研究论文。本研究发现PFKFB4在肺癌组织中异常高表达，体内、体外实验均证实靶向抑制PFKFB4可提升肿瘤放射敏感性。

机制层面，PFKFB4通过驱动ATP依赖型尿素循环促进延胡索酸生成；蓄积的延胡索酸会抑制组蛋白去甲基化酶KDM1A，使Rad51启动子区域H3K4me1富集水平升高，进而激活Rad51转录，最终介导放疗抵抗。此外，泛素化文库筛选结果证实去泛素化酶USP10为PFKFB4上游调控分子，USP10可结合PFKFB4，并对其K431位点去泛素化以稳定PFKFB4蛋白。因此，敲低USP10可通过阻断PFKFB4/延胡索酸/Rad51信号轴提升放射敏感性。综上，本研究阐明了PFKFB4过表达诱发肺癌放疗抵抗的分子机制，为临床肺癌靶向该蛋白开展治疗提供理论依据。

肺癌长期位居全球

恶性肿瘤

死亡病因首位。放疗是

非小细胞肺癌

（

NSCLC

）的核心治疗手段，其通过诱导DNA双链断裂（DSBs）杀伤

肿瘤细胞

。但放疗疗效常受放疗抵抗限制。糖代谢异常是肿瘤公认的特征，可通过为DNA双链断裂修复等高耗能过程供能，进而介导放疗抵抗。此外，葡萄糖剥夺可使抵抗型肿瘤细胞对辐射诱导的凋亡、生长阻滞更为敏感，证实糖酵解重编程具备辐射保护作用。因此，靶向紊乱的糖代谢有望克服NSCLC患者的放疗抵抗。

6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶4（PFKFB4）属于PFK2家族双功能同工酶，同时兼具激酶与磷酸酶活性。PFKFB4调控果糖-2,6-二磷酸（F2,6P）水平，平衡糖酵解与磷酸戊糖途径（PPP），进而调控肿瘤细胞糖代谢重编程。PFKFB4在多种实体瘤与血液系统恶性肿瘤中表达上调，可促进肿瘤增殖、转移并抑制凋亡。作为糖分解代谢的核心节点，PFKFB4激活糖酵解与磷酸戊糖途径，提示PFKFB4可能参与放疗抵抗进程。PFKFB4特异性拮抗剂5MPN可竞争性结合6-磷酸果糖结合位点，抑制该酶激酶活性。临床前研究证实，5MPN口服生物利用度高，在

乳腺癌

、

骨肉瘤

模型中可发挥抗

血管

生成、抑制增殖作用，且对正常细胞毒性极低。以上特性说明5MPN是具备肿瘤选择性、临床转化前景良好的候选药物。

代谢酶过度激活会导致“肿瘤代谢物”异常蓄积，这类代谢物可通过表观遗传等通路促进肿瘤恶性表型。延胡索酸主要由TCA与尿素循环生成，是研究较为透彻的肿瘤代谢物。延胡索酸与α-酮戊二酸（α-KG）结构相似，可竞争性抑制α-KG依赖型双加氧酶。这种表观遗传紊乱会稳定HIF-1α、诱导上皮间质转化（EMT）、破坏氧化还原稳态，共同提升肿瘤侵袭与再增殖能力。近年研究提示延胡索酸同样参与DNA双链断裂修复；延胡索酸还可减弱G2-M检查点，使受辐射细胞提前进入分裂期，提升细胞存活概率。上述结果证实延胡索酸通过表观遗传机制调控DNA损伤修复。但延胡索酸与肿瘤放射敏感性的直接调控关系尚无研究报道，延胡索酸是否通过表观修饰介导放疗抵抗仍有待探究。

USP10通过稳定PFKFB4激活延胡索酸/Rad51信号轴，进而促进肺

癌细胞

产生放疗抵抗（图源自

Advanced Science

）

本研究证实PFKFB4在肺癌细胞中表达上调并促进放疗抵抗；通过基因沉默或5MPN药物抑制PFKFB4，可在体内、体外模型中提升肿瘤放射敏感性。机制上，PFKFB4促进ATP生成以激活尿素循环，进而造成延胡索酸蓄积；蓄积的延胡索酸抑制组蛋白去甲基化酶KDM1A，使Rad51启动子区H3K4me1富集水平升高，激活Rad51转录，最终诱导放疗抵抗。此外，USP10对PFKFB4第431位赖氨酸残基（K431）去泛素化可稳定PFKFB4蛋白，阐明了PFKFB4高表达的关键上游调控通路。综上，本研究揭示USP10/PFKFB4/延胡索酸/Rad51信号轴介导放疗抵抗，为靶向PFKFB4改善肺癌放疗患者预后提供理论依据。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76439