Cancer Res：程树群/龙凌云/李晶晶发现肝内胆管癌精准治疗新思路

肝内

胆管癌

（ICC）是一种致死性的肝脏

恶性肿瘤

，其特征为显著的促结缔组织增生性间质。

2026年7月17日，海军军医大学程树群，中国科学院大学龙凌云和李晶晶共同通讯在

Cancer Research

在线发表题为

“ARID1A Stimulates Notch-TLL1 Signaling to Induce Cancer-Associated Fibroblast Activation and Intrahepatic Cholangiocarcinoma Development”

的研究论文。该研究发现，SWI/SNF蛋白复合物的核心组分ARID1A在ICC中表达上调，并发挥致癌作用。机制上，ARID1A通过抑制AMPK依赖性自噬及溶酶体降解途径，稳定NICD1蛋白，从而维持Notch信号传导。

金属蛋白酶TLL1（一种促进胶原蛋白成熟的蛋白酶）被鉴定为ARID1A/Notch信号通路的下游效应分子。具体而言，ICC细胞来源的TLL1可激活肝星状细胞（HSCs），进而促进肿瘤进展。相应地，敲除TLL1可减少癌症相关成纤维细胞（CAF）浸润、胶原沉积及肿瘤进展。此外，通过对生物活性化合物库进行虚拟筛选，作者发现阿卡波糖（一种有效的血糖控制药物）可作为TLL1的强效抑制剂。使用阿卡波糖对TLL1进行药理学抑制，可抑制HSC活化、胶原沉积及肿瘤发展。综上所述，本研究揭示了ICC中促肿瘤的ARID1A/Notch/TLL1信号轴，并提示阿卡波糖可作为ARID1A高表达ICC患者的潜在

精准

治疗药物。

肝内胆管癌（ICC）是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，其全球发病率呈上升趋势，且患者预后不良。目前，手术切除仍是ICC唯一的根治性治疗手段。然而，ICC患者常在疾病晚期才被确诊，导致手术切除效果甚微。对于无法手术的ICC患者，治疗选择包括化学治疗、

靶向治疗

、

免疫

治疗或其联合方案。然而，尽管药物研发取得了显著进展，其治疗效果仍然有限。除根治性治疗外，ICC患者的死亡率很高。在初次

诊断

后5年，仅5%至10%的不可切除疾病患者仍然存活。ICC的典型特征是具有显著的促结缔组织增生性间质，其中含有致密的细胞外基质，主要由肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）富集而成。研究发现，肝星状细胞（HSCs）是CAFs的主要来源。尽管CAFs和细胞外基质在ICC中可促进肿瘤进展并导致治疗抵抗，但目前尚无靶向CAFs或细胞外基质的药物应用于ICC的治疗。

ARID1A（富含AT相互作用结构域蛋白1A）是Switch/Sucrose（SWI/SNF）复合物的一个DNA结合亚基，已有研究报道其参与调控细胞增殖、分化、迁移、

血管

生成及炎症反应。由于ARID1A存在高频率的功能缺失性突变，它被认为是一种抑癌基因。然而，ARID1A在癌症中的确切作用十分复杂，取决于肿瘤类型及环境因素。Sun等人报道，在

肝癌

中，ARID1A可促进肿瘤起始，但抑制

肿瘤转移

。此外，在

卵巢癌

中，Arid1a缺失会降低肿瘤的侵袭性，而在Apc突变的背景下，Arid1a缺失可抑制肠道肿瘤的形成。对于ICC，有报道指出ARID1A缺失与患者预后不良相关。然而，Bi等人却证明了ARID1A表达水平与ICC患者生存率之间存在负相关。此外，尽管已有若干研究探讨了ARID1A在肿瘤微环境中的作用，但这些研究大多聚焦于免疫细胞。鉴于ARID1A在癌症中的复杂作用，以及其在非免疫细胞中功能研究的局限性，作者探讨了它在ICC中的功能及其在

肿瘤细胞

与HSCs相互作用中所扮演的角色。

图1.ARID1A促进癌症相关成纤维细胞浸润及胶原沉积（摘自

Cancer Research

）

Tolloid样蛋白1（TLL1）是一种星虫蛋白酶家族的金属蛋白酶，通过将前体加工为功能性细胞外基质组分（包括多种胶原类型），对细胞外基质的形成与重塑至关重要。TLL1可切割前胶原的C端前肽，从而促进胶原纤维的形成。TLL1的一个特定遗传变异体（rs17047200）与肝纤维化的进展相关，并且是肝

细胞癌

（HCC）的独立风险因子。此外，在小鼠模型中，肝纤维化可诱导TLL1的表达。然而，其在ICC中的功能及其潜在机制尚不清楚。

在本研究中，作者发现，与相邻的非癌组织相比，ICC组织中ARID1A的表达水平上调。在NICD/AKT驱动的ICC小鼠模型中，肝脏特异性Arid1a敲除可抑制Notch信号通路以及HSCs的继发激活，从而抑制了ICC的发展。机制研究表明，ARID1A缺失会促进AMPK信号依赖性自噬，这增强了溶酶体介导的NICD1（Notch胞内结构域1）降解。此外，作者确定TLL1是Notch信号通路的一个下游靶点，该靶点在HSCs的激活中发挥作用。下调TLL1表达以及使用药物抑制TLL1均能显著抑制ICC的发展。总体而言，这些发现揭示了ARID1A/Notch/TLL1轴在ICC中的促肿瘤作用，并确定阿卡波糖是ARID1A高表达型ICC患者的潜在治疗药物。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-5082