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数据库Hepatology：肝细胞的“免疫警察”身份，南京医科大学苏川等揭示FoxO1通过视黄酸-CD1d轴约束NKT细胞平息肝脏炎症
肝脏免疫稳态的破坏驱动炎症。近期证据将免疫调控焦点转向肝细胞，尽管其机制仍未被充分阐明。叉头盒O1（FoxO1）是一个关键的稳态调控因子，但其在肝脏免疫稳态中的功能尚不清楚。
2026年7月，南京医科大学苏川，陈晓军，周莎和常州市第三人民医院叶春艳共同通讯在
Hepatology
在线发表题为
Epigenetic repression of hepatocyte FoxO1 disrupts local immune homeostasis and promotes liver inflammation
的研究论文。
该研究在患有多种炎症相关肝病的患者中分析了人肝脏FoxO1表达及其与炎症的关联。建立了肝细胞特异性Foxo1敲除（FoxO1△hepa）小鼠。在酒精性肝炎和肝血吸虫病鼠模型中采用了肝细胞特异性基因干扰。进行了转录组学、单细胞RNA测序和CUT&Tag分析以阐明潜在机制。人炎症性肝脏中的肝细胞FoxO1水平普遍下降，并且与炎症和纤维化呈负相关。
出生后约15-18周，FoxO1△hepa小鼠表现出轻度自发性肝脏炎症，伴有自然杀伤T（NKT）细胞和中性粒细胞积聚。在患有酒精性肝炎或肝血吸虫病（HS）的FoxO1△hepa小鼠中，NKT细胞耗竭显著减少了中性粒细胞积聚，并保护免受肝脏炎症和损伤。
机制上，FoxO1促进视黄酸合成以诱导肝细胞CD1d表达，这对于调控NKT细胞凋亡是必需的。创新性地，肝细胞中JMJD1C表达的降低导致Foxo1启动子处组蛋白H3赖氨酸9（H3K9）二甲基化，抑制其转录并破坏局部免疫稳态。
综上，作者的发现揭示了一种迄今未被认识的、基于肝细胞的肝脏炎症控制机制，其中由JMJD1C维持的肝细胞FoxO1通过CD1d诱导来约束局部NKT细胞和中性粒细胞，为炎症性肝病提供了有前景的靶点。
肝脏执行许多重要功能，包括代谢、营养储存、解毒以及血清蛋白和胆汁的合成。它还具备在环境变化时维持生理稳态的显著能力。特别值得关注的是，肝脏持续接触来自胃、肠道和脾脏的、具有潜在炎症作用的膳食和共生细菌产物。
肝脏免疫系统必须耐受这些产物以维持肝脏稳态。肝脏中耐受与免疫之间微妙平衡的破坏驱动肝脏炎症和组织损伤。
肝脏不仅是一个重要的代谢器官，也是一个重要的免疫器官，富含多种免疫细胞类型，包括库普弗细胞、自然杀伤T（NKT）细胞和淋巴细胞。在健康肝脏中，大多数驻留免疫细胞通过表达耐受性因子（PD-L1、IL-10、TGF-β等）和相对低水平的主要组织相容性复合体及共刺激分子、诱导T细胞无能或凋亡、以及扩增调节性T细胞来促进耐受。
近期研究日益将免疫学焦点转向肝细胞——肝脏中主要的实质细胞，其约占肝脏细胞数量的60%和质量的80%。研究表明，肝细胞可通过表达多种免疫受体（例如，主要组织相容性复合体、模式识别受体以及共刺激和粘附分子）并产生补体蛋白、趋化因子（例如，MCP-1、CXCL1）和细胞因子（例如，IL-6、IL-1β和TNF-α）来响应损伤信号和感染，从而激活局部先天性和适应性免疫应答。
同时，新出现的证据表明，肝细胞也有助于免疫耐受，例如，通过在肝脏疾病背景下表达检查点分子或释放免疫调节因子。然而，肝细胞协调免疫应答并维持肝脏默认耐受环境的精确机制仍知之甚少，需要进一步研究以加深作者对肝脏稳态下病理生物学过程的理解。
图1.肝细胞FoxO1缺乏可加重肝炎症和炎症性肝病的损害（摘自
Hepatology
）
叉头盒O1（FoxO1）是叉头家族中的一种多功能转录因子，在肝细胞中协调多种生理和应激相关转录程序（包括葡萄糖和脂质代谢、抗氧化应答、细胞存活和凋亡）中起关键作用。有趣的是，已发现肝细胞FoxO1表达在酒精性肝炎（AH）中显著下降。
肝脏中FoxO1的缺乏或FoxO1抑制剂的给予导致非酒精性脂肪性肝病以及肝脏缺血再灌注损伤中肝脏炎症的加剧。然而，关于肝细胞FoxO1如何以及在多大程度上调控肝脏免疫应答，目前知之甚少。
在此，作者研究了FoxO1在基于肝细胞的肝脏免疫稳态控制中的作用，揭示了肝细胞通过FoxO1调控的CD1d表达来调控NKT细胞和中性粒细胞，从而抑制肝脏炎症。此外，作者鉴定出JMJD1C是维持肝细胞中FoxO1表达至关重要的表观遗传调控因子。
在炎症性肝病期间，JMJD1C表达的丧失导致肝细胞FoxO1表达的表观遗传抑制，破坏局部免疫稳态并促进肝脏炎症。总体而言，作者揭示了肝细胞JMJD1C-FoxO1在调控肝脏免疫中迄今未被认识的作用。
参考消息：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001590
