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数据库Adv Sci：淋巴瘤早期的“表观遗传开关”，哈尔滨医科大学邓榆薇等发现SOX5通过启动子抑制开启MYC驱动的恶性演进
促使生发中心 B 细胞向恶性演进的早期关键事件尚未得到充分阐释。
2026年7月17日，哈尔滨医科大学邓榆薇、张清媛、Ma Jianli共同通讯在
Advanced Science（IF=14.1）
在线发表题为
SOX5 Orchestrates Malignant Evolution via Promoter-Centric Chromatin Remodeling in MYC-Driven B-Cell Lymphoma
的研究论文。
本研究发现，Y染色体性别决定区盒基因5（SOX5）是髓细胞瘤癌基因（MYC）驱动型B细胞淋巴瘤中的早期表观遗传调控因子。利用CRISPR/Cas9构建MycCd19-CreB细胞淋巴瘤嵌合小鼠，对其淋巴结开展单细胞转录组分析，在病变早期鉴定出一个Ki67高表达增殖亚群，该亚群内SOX5转录本显著富集。
CRISPR激活、CRISPR敲除以及多组学图谱分析证实，存在一套以SOX5为核心的染色质调控程序：SOX5全新结合启动子邻近区域，同时伴随启动子染色质可及性下降。
机制层面，SOX5结合含蛋白水解信号核蛋白（PCNP）启动子并抑制其转录，进而减弱细胞凋亡、解除G2/M期阻滞。据此，靶向B细胞的6型腺相关病毒（AAV6）介导shSOX5干预能够降低Ki67⁺PAX5⁺恶性B细胞比例，并部分恢复滤泡结构。
综上，SOX5通过以启动子为核心抑制PCNP及其他效应分子，建立并维持MYC驱动型B细胞淋巴瘤早期增殖表型；提示靶向SOX5的干预手段具备潜在治疗价值，值得后续深入研究。
生发中心（GCs）是特化的免疫微环境，经历抗原刺激的B细胞在此发生克隆扩增、免疫球蛋白基因座体细胞高频突变以及亲和力成熟，最终生成高亲和力抗体库。生发中心内驱动细胞大量增殖与基因突变的分子机制本身具备潜在致癌风险；一旦细胞周期与凋亡检查点失控，这些生理程序会被异常利用，进而推动B细胞恶性转化。
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）与滤泡性淋巴瘤（FL）是两类最为常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型。临床上，相当一部分FL患者在确诊或一线免疫化疗后的两年内出现疾病快速进展；近半数DLBCL患者在接受初始标准方案治疗后发展为复发或难治性疾病。此类不良临床结局表明，亟待解析生发中心内部调控网络；该调控网络关联治疗应答、基质微环境信号、瘤内克隆异质性以及肿瘤长期演化轨迹，并最终促成侵袭性淋巴瘤表型。
肿瘤进展与瘤内异质性普遍伴随大规模转录组与表观遗传重塑事件。本团队前期已完成乙肝表面抗原（HBsAg）阳性POD24型FL样本的临床图谱研究，在此基础上构建MYCCd19-Cre嵌合小鼠模型，实现MYC条件性过表达，该模型能够精准重现生发中心B细胞异常高增殖特征。
鉴于高级别B细胞恶性肿瘤中MYC易位与扩增频发，这套基因编辑动物模型可作为理想实验平台，解析MYC驱动的生发中心B细胞增殖通路重塑。结合本团队先前针对早期复发FL的空间转录组分析，以及乙肝病毒（HBV）相关淋巴瘤发生机制研究，这套临床与临床前联合研究体系可系统探究介导B细胞侵袭性表型的分子程序。
SOX转录因子超家族成员是决定细胞身份的核心调控分子，主要通过重塑全基因组染色质可及性、重编程谱系特异性转录级联反应发挥作用。SOX5是研究较为充分的SOX同源蛋白，优先结合带有H3K27ac修饰的增强子区域并重塑转录输出，已被证实参与神经分化、细胞衰老以及多种实体肿瘤病变进程。
尽管已有报道在少数FL亚群中发现P2RY8::SOX5、IGH-SOX5等频发SOX5基因融合，但上述基因组异常仅证实小部分B细胞淋巴瘤存在SOX5表达紊乱。关键问题在于，现有研究尚未阐明野生型、无基因重排的SOX5是否具备功能性致癌作用，维持持续MYC信号诱导的细胞高增殖状态。
图形摘要（图源自
Advanced Science
）
本研究整合CRISPR介导的转录激活系统（CRISPRa）、多层级组学图谱分析与细胞功能实验，阐释SOX5参与生发中心B细胞恶性重编程的分子机制。多组学分析证实，SOX5全新结合于含蛋白水解信号核蛋白（PCNP）转录起始位点附近；该表观遗传事件抑制PCNP转录，并维持淋巴瘤细胞增殖。
体内干预实验利用靶向CD19的AAV6递送靶向SOX5的shRNA，能够有效清除Ki67⁺增殖型恶性B细胞群，并部分修复被破坏的滤泡组织结构。综上，本研究提出SOX5–PCNP调控轴是具备成药潜力的表观遗传靶点，可用于开发淋巴瘤靶向治疗方案。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76656
