Adv Sci：ADT的"意外遗产"，复旦大学卫功宏等发现DPT⁺成纤维细胞搭建补体环路把前列腺癌微环境改造成免疫荒漠

前列腺癌（PCa）是全球男性高发恶性肿瘤之一，雄激素剥夺治疗（ADT）是晚期前列腺癌全身治疗的基石。尽管ADT通常能够实现显著的初始肿瘤消退，但几乎所有患者最终都会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），或产生具有谱系可塑性的亚型。

该临床进程体现了雄激素剥夺带来的双重效应：ADT除抑制雄激素受体（AR）信号通路外，还会深度重塑肿瘤微环境，诱发免疫功能紊乱并促成治疗耐药。越来越多证据表明，ADT可快速改造肿瘤微环境，促进调节性免疫细胞浸润，并削弱效应T细胞功能。与此相符，多项联合ADT与免疫检查点阻断的临床试验疗效有限，说明治疗诱发的肿瘤生态系统重塑是实现长期疾病控制的主要障碍。

单细胞转录组技术的进展逐步揭示了前列腺癌上皮组分与基质组分的多样性，证实肿瘤存在高度恶性异质性，同时包含多种成纤维细胞亚群。一些研究结果表明，基质细胞可通过金属相关生化程序塑造免疫微环境。

但治疗压力下是否会动态生成其他机制迥异的成纤维细胞亚群，以及这类细胞如何协调基质-免疫-上皮之间的交互作用，尚不明确。此外，全身治疗能否重塑成纤维细胞表型、构建全新免疫调控微环境，仍缺乏系统阐释。解答上述问题，有助于建立完整理论体系，解释治疗压力如何驱动整个肿瘤生态系统协同重塑。

为探究治疗诱导的肿瘤生态系统动态变化，本研究对ADT治疗前后配对的人前列腺癌活检样本开展时序单细胞RNA测序，构建接受治疗干预后肿瘤生态系统的高分辨率图谱。

分析结果显示，成纤维细胞分化出现明显分支：一类为APOD⁺细胞群，特征为致癌信号减弱；另一类为DPT⁺细胞群，富集免疫调控相关程序。DPT⁺成纤维细胞分泌补体成分C3，结合巨噬细胞表面ITGAX/ITGB2受体，推动巨噬细胞向免疫抑制表型极化。

与此同时，CD8⁺T细胞发生治疗相关表型转换，由细胞毒性表型转变为耗竭表型。恶性上皮细胞存在两条截然不同的耐药演化路径：一条由TSPAN1相关程序介导，增强类CRPC细胞增殖与迁移能力；另一条由NRXN1通过钙信号通路驱动，调控细胞神经内分泌可塑性。

综上，本研究阐明一套协同调控的治疗诱导重塑程序，整合基质重编程、免疫抑制以及上皮细胞适应性改变。

CRPC-NE进展过程中NRXN1通过激活钙通道诱导神经内分泌表型形成（图源自

Advanced Science

）

综合所有研究结果，本研究提出统一调控模型：ADT诱导形成DPT⁺CAF-巨噬细胞补体信号轴，强化肿瘤免疫逃逸，并与上皮细胞存活通路协同驱动治疗耐药。本研究将成纤维细胞介导的免疫调控与上皮谱系可塑性相关联，突破以往仅针对单一细胞组分开展研究的局限，深化了学界对治疗诱导肿瘤生态重塑的理论认知。

研究在肿瘤生态系统多个层面发现潜在治疗靶点：一方面抑制补体信号通路以恢复抗肿瘤免疫；另一方面阻断依赖TSPAN1与NRXN1的上皮细胞程序，遏制CRPC与NEPC进展。上述发现为开发联合治疗方案提供思路，同时应对雄激素剥夺治疗在前列腺癌中引发的全身性效应与微环境改变。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202521088