Nat Neurosci：脑血管的"修剪师"，焦建伟 团队发现小胶质细胞用PD-1信号给大脑血管网络做减法

在大脑发育过程中，小胶质细胞动态地延伸和回缩其高度分支的突起，以持续监测脑微环境。越来越多的证据表明，在发育中的大脑中，小胶质细胞通过促进神经发生、介导突触修剪、促进神经元凋亡以及吞噬细胞碎片，从而有助于神经网络的建立。

此外，小胶质细胞在发育过程中吞噬髓鞘，以限制髓鞘过度发育，并通过髓鞘修剪来调节髓鞘的精细化。小胶质细胞与脑血管保持紧密的物理邻近性，是脑血管微环境的关键组成部分。它们还参与调节血管通畅性及管径、脑血流量、血脑屏障完整性、血管钙化物的清除以及脑内皮细胞（ECs）的存活。

小胶质细胞与脑血管之间的交互作用是动态且持续的。既往研究表明，近血管小胶质细胞在出生后早期表现出增强的活性。小胶质细胞可利用血管网络在发育中的脑实质内迁移，但这种迁移能力在星形胶质细胞足突成熟后受到限制。

在创伤性脑损伤模型中，近血管小胶质细胞的运动性相较于静息状态显著增强。这些研究提示，血管周围小胶质细胞在大脑生理过程中发挥着神秘的作用。在发育过程中，脑血管会发生血管新生和血管修剪。虽然小胶质细胞在血管新生中的功能已有探索，但其在脑血管修剪中的功能相关性仍不清楚。

程序性细胞死亡蛋白1（PD-1，也称为CD279）由Pdcd1基因编码，是CD28超家族的成员。作为一种免疫检查点受体，PD-1在活化T细胞上表达上调，以诱导免疫耐受。近期研究揭示，PD-1在中枢神经系统和周围神经系统中同样发挥积极作用。

PD-1的经典配体是CD274（PD-L1）和PDCD1LG2（PD-L2）；然而，它们在大脑中的功能作用存在显著差异。在这些配体-受体交互作用中，PD-L1–PD-1轴已成为近期脑研究的关键焦点。在海马兴奋性神经元中，PD-L1–PD-1轴调节神经元兴奋性和突触可塑性，从而影响学习和记忆功能。

在小鼠大脑发育过程中，PD-L1–PD-1信号通路调节星形胶质细胞的形态复杂性，增加血管足突覆盖率。这会损害少突胶质前体细胞的血管相关迁移，最终导致小鼠认知障碍。

PD-L1–PD-1轴已涉及中枢神经系统（CNS）疾病，包括脑肿瘤、阿尔茨海默病（AD）、认知功能障碍和疼痛。在AD患者及APP/PS1小鼠模型中，β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块周围的星形胶质细胞PD-L1和小胶质细胞PD-1表达上调。

星形胶质细胞来源的PD-L1发生近膜脱落以激活小胶质细胞PD-1，从而抑制神经炎症并促进Aβ摄取。此外，在痛觉神经元中，PD-L1–PD-1信号轴通过调节K+通道的功能活性来调控神经元兴奋性，表明PD-L1是一种内源性疼痛抑制剂和神经调节剂。小胶质细胞分泌的免疫相关分子是发育性突触清除的关键调节因子。

近期研究已发现许多调控小胶质细胞介导的突触修剪的关键免疫信号，包括CX3CL1–CX3CR1、白细胞介素-33（IL-33）–ST2、JAK2–STAT1和DAP12–TREM2介导的信号通路。因此，作者关注PD-1是否在小胶质细胞靶向脑血管的过程中发挥重要作用。

图1.PD-1诱导小胶质细胞吞噬修剪脑血管的模型（摘自

Nature Neuroscience

）

在本研究中，作者利用小鼠模型在体内探究了小胶质细胞与脑血管系统的交互作用。作者发现，倾向于包裹脑血管的小胶质细胞在血管重塑过程中对脑血管进行辅助性修剪。具体而言，PD-L1–PD-1轴通过参与小胶质细胞中SHP-1调节的Erk1/2–mTOR信号通路，从而调节其吞噬能力。

同时，PD-1通过指导小胶质细胞分泌CD5L（CD5抗原样前体）蛋白，使其更精确地靶向脑血管。作者的研究结果确立了小胶质细胞参与脑血管修剪这一事实，拓展了作者对脑血管发育机制的理解。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41593-026-02378-x