Sci Adv：肺癌免疫逃逸的"隐身斗篷"，重庆医科大学李洪忠等发现CAFs通过IGF2表观沉默MHC-I让CD8⁺ T细胞失明

肺部肿瘤微环境（lung tumor microenvironment, LTME）是一个复杂的生态系统，其中恶性细胞与基质成分之间的动态交互作用深刻影响抗肿瘤免疫应答及治疗效果。癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）作为占主导地位的基质细胞群体，展现出重要的功能异质性。

特定亚群的CAFs主要通过抑制细胞毒性CD8+ T细胞功能来主动抑制免疫应答。这些T细胞作为关键效应细胞，通过分泌干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）以及释放包括颗粒酶B和穿孔素在内的细胞溶解分子，介导对肿瘤细胞的直接清除。尽管CD8+ T细胞功能障碍在肿瘤免疫逃逸中的重要性已得到公认，但在肺癌中，驱动这种免疫抑制效应的特异性CAF亚群及其分子介质尚未被完全阐明，这限制了有效基质靶向治疗策略的开发。

CAFs的功能异质性源于不同的细胞亚型，每种亚型均具有独特的分子谱系及其在肿瘤微环境（TME）中的特定空间组织模式。

肌成纤维细胞样CAFs（myofibroblastic CAFs, myCAFs）主要定位于肿瘤侵袭前沿，表现出α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin, α-SMA）和成纤维细胞活化蛋白的高表达。这些细胞通过过度沉积胶原蛋白驱动细胞外基质重塑，形成阻碍CD8+ T细胞浸润的物理屏障，同时促进免疫逃逸。

炎性CAFs聚集于缺氧的肿瘤微环境生态位，通过信号转导及转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）/Akt介导的途径分泌促肿瘤细胞因子[例如白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）和C-C基序趋化因子配体2（C-C motif chemokine ligand 2, CCL2）]。这种旁分泌信号可招募髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）和调节性T细胞（regulatory T cells, Treg cells）等免疫抑制性群体，从而建立一种抑制细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）活性的慢性炎症微环境。

一个独特的亚群，即抗原呈递CAFs（antigen-presenting CAFs, apCAFs），组成性表达主要组织相容性复合体II类分子（major histocompatibility complex class II, MHC-II）和CD74，但缺乏关键的共刺激分子（例如CD80/CD86），导致其无法完全激活CD4+ T细胞并可能诱导T细胞失能。

此外，apCAFs通过烟酰胺N-甲基转移酶调节的补体成分分泌间接调节CD8+ T细胞功能，这促进了MDSCs的招募，从而在TME内增强免疫抑制效应。然而，决定CAFs抗原呈递能力的关键分子决定因素仍未被明确界定。

图1.肿瘤患者IGF2高表达与ICB耐药相关（摘自

Science Advances

）

主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）通过将肿瘤衍生肽呈递给CD8+ T淋巴细胞，在抗肿瘤免疫中不可或缺。恶性细胞常通过下调MHC-I来逃避这种免疫监视，从而损害T细胞识别并促进肿瘤进展。相反，在非转化基质细胞上表达的MHC-I可以启动强大的CD8+ T细胞介导的抗肿瘤应答。

大量证据证实，巨噬细胞和内皮细胞等基质细胞通过MHC-I依赖性抗原呈递来激活CD8+ T细胞。该过程增强了细胞毒性颗粒酶B和穿孔素的释放，导致邻近肿瘤细胞被直接杀伤。然而，尽管CAFs数量丰富且在形成免疫抑制性TME中具有公认的作用，但MHC-I在CAFs中的免疫功能仍几乎未被探索。这一显著的知识空白阻碍了作者对癌症中基质-免疫交互作用的机制性理解。

胰岛素样生长因子2（insulin-like growth factor 2, IGF2）属于胰岛素样生长因子家族，作为一种分泌蛋白，调节细胞增殖、存活和分化。尽管越来越多的证据将升高的IGF2水平与肿瘤侵袭性相关联，但当前的理解仍大多局限于其对肿瘤细胞的自分泌直接效应。

关键的是，内源性IGF2信号传导介导CAF依赖性免疫抑制并促进肺癌免疫逃逸的机制尚待阐明。为填补这一知识空白，作者整合了多组学分析，使用了成纤维细胞特异性IGF2基因敲除小鼠模型，并实施了选择性的IGF2药理学阻断。作者的综合性研究方法揭示了，CAFs中由IGF2介导的细胞信号通路驱动了LTME内CAF依赖性的免疫抑制。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee5738