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数据库Adv Sci：乳腺癌耐药“总开关”浮出水面，北京大学杨慧等发现FAK通过ACSL1驱动阿霉素耐药，联合用药可逆转
瘤间与瘤内异质性为乳腺癌（BC）精准治疗带来巨大挑战。
2026年7月20日，北京大学杨慧、Cheng Jinghui、天津医科大学刘红、河北医科大学王雷共同通讯在
Advanced Science（IF=14.1）
在线发表题为
Multi-regional Organoid Biobank Reveals FAK-ACSL1-Driven Doxorubicin-Resistance and Predictive Biomarkers in Breast Cancer
的研究论文。
为解决该难题，本研究构建包含68例患者来源类器官（PDO）的活体生物样本库，样本取自50例不同地区患者，可稳定保留原发肿瘤的组织学、基因组及转录组特征。配对图谱分析证实，PDO与原发肿瘤在突变负荷、拷贝数变异、分子亚型方面高度一致，能够同时重现瘤间与瘤内异质性。
利用四种临床常用药物开展药物筛选，结果显示药物应答存在明显个体差异，据此构建可预测药物敏感性的多基因表达特征谱。研究发现ACSL1是介导阿霉素耐药的关键分子，在局灶黏附/MAPK通路激活、具备免疫逃逸特征的恶性上皮细胞中高富集。
功能与机制实验证实，局灶黏附激酶（FAK）是ACSL1上游调控因子，通过ERK与STAT3信号通路介导耐药。药物抑制FAK或ACSL1能够提升耐药PDO对阿霉素的敏感性；联合用药可有效抑制异种移植瘤模型的肿瘤生长并阻止转移。临床数据显示，ACSL1高表达与疾病进展及不良预后相关。
综上，本研究解析了BC异质性特征，确立预后生物标志物，并阐明一种阿霉素耐药机制，为合理开展联合治疗提供理论依据。
乳腺癌（BC）是一类重大恶性肿瘤，也是全球女性癌症相关死亡的首要原因。尽管诊断与治疗手段已取得长足进步，但持续性耐药仍是实现长期有效临床应答的主要障碍。肿瘤固有异质性与肿瘤微环境共同诱发耐药，直接造成治疗失败、疾病复发、进展以及生存期缩短。
BC各经典分子亚型之间存在显著异质性，这也是其临床表现与治疗应答差异巨大的内在原因。但现有分子亚型分类分辨率有限，难以可靠预测个体药物敏感或耐药状态，因此亟需构建能够更精准还原患者特异性肿瘤生物学特征的实验模型，推动精准肿瘤学发展。
攻克耐药问题需要系统解析各类耐药驱动机制，包括药物外排转运蛋白上调、DNA损伤修复能力增强、凋亡信号通路紊乱、肿瘤微环境（TME）内动态交互作用、肿瘤干细胞持续存活以及表观遗传重编程。FAK属于非受体酪氨酸激酶，可通过整合素与生长因子受体调控胞外基质（ECM）通路。近期研究表明，抑制FAK（FAKi）有望逆转卵巢癌铂类耐药，并提升胰腺导管腺癌（PDAC）的免疫治疗效果。
患者来源类器官（PDO）是成熟的三维模型，能够精准复刻单个患者肿瘤的组织学、分子、遗传以及肿瘤微环境特征。高度保真的特性使PDO成为解析耐药机制、开展具备临床预测价值药物筛选的有力工具。
但既往乳腺癌类器官研究受限于多区域样本采集不足，无法系统探究基因组与功能层面的瘤内异质性（ITH）。因此构建大规模、多区域活体生物样本库，可为肿瘤异质性分析、用于患者分层的预后标志物开发、耐药机制解析提供支撑，助力新型治疗策略研发。
FAK-ACSL1调控轴与临床乳腺癌进展相关（图源自
Advanced Science
）
本研究构建活体生物样本库，包含取自50例乳腺癌患者的68例PDO，依托该样本资源，研究分析肿瘤遗传与表型多样性；结合患者真实临床疗效开展临床相关药物筛选，筛选可预测治疗应答的分子标志物，并阐明一种阿霉素耐药机制，据此建立阿霉素联合FAK抑制的协同治疗方案。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76541
