AI“透视”基因编辑，北京大学最新Nature

发布时间：2026-07-28来源：iNature

在生化转化中实现高特异性对于研究和治疗至关重要。这对基因组编辑尤其重要，因为提高工具特异性可确保有效和精确的编辑结果。当前策略受到活性-特异性权衡、高劳动强度和低成功率的限制。

2026年7月22日，北京大学伊成器、华东师范大学李大力共同通讯在

Nature

在线发表题为

Precise DNA base editing using AlphaFold3-based contact modelling

的研究论文。

该研究开发了名为ContactSeek的人工智能框架，该框架利用AlphaFold3预测的接触概率并结合全基因组脱靶测序数据，系统识别出能显著提升碱基编辑器特异性的关键氨基酸残基，并将该方法成功应用于ABE和CBE两种编辑系统。

酶特异性决定了基础研究和治疗应用中生化反应的精度和可靠性，这在基因组编辑领域尤为突出。为实现这一目标，合理设计和定向进化已被使用并被证明对获得高保真工具有用。

然而，结构指导的合理设计依赖于经验性的人类专业知识，成功率低，且常面临活性和特异性之间的权衡。定向进化需要复杂的回路设计和平台实施，并可能陷入局部最优。

基于人工智能（AI）的策略已成为改进基因组编辑器的强大替代方案。基于蛋白质语言模型和逆折叠算法的深度学习模型可以有效优化蛋白质适应性和活性。另一个整合了少量实验数据的模型学习活性模式而非适应性景观，增强了基因组编辑器功能。尽管取得了这些成功，用于特异性改进的计算方法尚未得到验证。

ContactSeek方法（图源自

Nature

）

在此，研究人员提出了ContactSeek，一个由人工智能驱动的框架，利用AlphaFold3（AF3）预测的接触概率（CP）来提高基因组编辑器的特异性。以Cas9–TadA腺嘌呤碱基编辑器（ABEs）为例，绘制了其全基因组脱靶图谱，并将脱靶DNA序列输入AF3。

在AF3输出中，接触概率比预测的三维（3D）结构更敏感，可用于检测靶向和脱靶复合物之间的差异相互作用。通过将接触概率与基于测序的脱靶信号相关联，ContactSeek识别并排序了共有接触区域（CCRs）—即与DNA/向导RNA（sgRNA）具有一致接触变化的邻近Cas残基—并精确定位其中的特异性决定残基。

ContactSeek也可以模块化应用，并鉴定了TadA8e脱氨酶中的关键残基。靶向扩增子测序、全基因组分析、R-loop分析和RNA测序（RNA-seq）共同证实了显著提高的特异性；最佳变体结合了Cas9和TadA8e的两个突变，优于几种已知的高保真腺嘌呤碱基编辑器。ContactSeek也推广到了基于Cas12a的胞嘧啶碱基编辑器（CBEs）。

总之，该框架代表了一个专为特异性改进量身定制的AF3驱动模型，建立了通过整合结构和功能维度来提高基因组编辑工具精度的范式。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10794-z

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