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数据库Adv Sci：卵巢癌铂耐药的“炎症脂质指纹”，中国学者发现COX-2在M2巨噬细胞中如何帮肿瘤躲过化疗
卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤。高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）治疗面临的核心难题为铂耐药。肿瘤代谢重编程与铂耐药之间的分子调控机制尚不明确。
2026年7月17日，中国医学科学院佐晶、肖汀、上海交通大学钱昆、宁波大学Wang Hongxia共同通讯在
Advanced Science（IF=14.1）
在线发表题为
Multi-Omics Profiling of High-Grade Serous Ovarian Cancer Reveals an Inflammation-Related Lipid Metabolism Subtype Associated With Platinum Resistance
的研究论文。
本研究对97例原发性HGSOC肿瘤样本开展蛋白质组与代谢组联合分析，绘制分子图谱。无监督聚类将样本划分为3种亚型。3型患者铂耐药发生率更高（64.5%），总生存期（p=0.001）与无复发生存期（p=0.0001）更差。
分子特征层面，2型与3型肿瘤均呈现脂质代谢激活表型；但3型肿瘤存在独特特征，表现为脂质代谢与生物能量代谢通路调控失衡。该亚型花生四烯酸代谢通路显著上调（p=2.0×10⁻⁶），通路关键酶环氧合酶-2（COX-2）呈高表达（p<0.001）。
3型肿瘤呈现炎症相关状态，M2样巨噬细胞浸润水平最高（p=0.007）。单细胞转录组结果显示，铂耐药HGSOC病灶巨噬细胞中，PTGS2（编码COX-2，p=0.001）与CD163表达水平升高（p<2.2×10⁻¹⁶）。多重免疫荧光证实，铂耐药肿瘤的M2样巨噬细胞中COX-2⁺细胞占比更高（p=0.010）。
上述研究确立一类以炎症相关脂质代谢为特征的高危HGSOC亚型，提示靶向花生四烯酸代谢通路有望克服铂耐药。
卵巢癌（OC）仍是致死率最高的妇科恶性肿瘤。高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）约占所有卵巢癌病例的70%，大多数患者确诊时已处于晚期。卵巢癌标准一线治疗方案为肿瘤细胞减灭术后序贯铂类辅助化疗，多数患者可获得临床缓解。
但超过70%的患者会在三年内出现疾病复发。复发性卵巢癌仍主要依靠铂类化疗进行治疗，持续用药会使肿瘤逐步产生铂耐药表型，这也是5年总生存率（OS）仅31%、预后难以改善的核心瓶颈。阐明铂耐药背后的分子机制，对研发有效的治疗策略至关重要。
过去数十年间，大规模分子图谱研究通过划分基因组、转录组与蛋白质组亚型，极大加深了人们对HGSOC异质性的认知。近期一项研究在初治卵巢肿瘤中划分出四类免疫分型，同样与预后相关。
然而，基因组图谱难以反映肿瘤组织内实时动态功能变化，尤其无法体现治疗压力下蛋白质稳定性与代谢流的快速适应性改变。因此，目前仍缺少能够直接整合蛋白质组、代谢组并关联铂耐药的可靠分子分型体系。
本研究选择蛋白质组与代谢组技术，是因为二者更贴近细胞功能表型。基因组与转录组能够揭示基因变异与转录潜能，但检测结果未必和细胞实际功能状态吻合。蛋白质组可鉴定介导细胞信号通路的效应蛋白，代谢组能够表征生化活动与代谢终产物。
翻译后修饰适应性改变和代谢重编程均可介导HGSOC化疗耐药；代谢特征图谱也已在卵巢癌诊断中展现应用潜力。联合这两组学层面的数据，有助于筛选治疗靶点，并解析疾病异质性特征。
铂耐药是多因素共同介导的复杂现象。近年研究表明，代谢重编程是HGSOC逃避化疗诱导细胞死亡的关键机制。HGSOC具有显著嗜脂特性，倾向转移至脂质丰富的大网膜组织。在该微环境中，肿瘤来源胞外囊泡重塑基质脂肪细胞与巨噬细胞，诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）发生脂解、脂滴蓄积。
这种代谢交互作用促使TAMs极化为免疫抑制型M2样巨噬细胞；后者通过释放促存活细胞因子、重塑细胞外基质，介导化疗耐药。尽管已有上述发现，能够串联肿瘤免疫微环境并驱动铂耐药的特异性脂质代谢通路尚不明确，亟需深入探究代谢重编程与免疫逃逸交汇的免疫代谢调控节点。
采用多重免疫荧光技术检测肿瘤细胞与巨噬细胞中COX-2的表达特征（图源自
Advanced Science
）
为解决上述研究空白，本研究对97例原发性HGSOC样本开展蛋白质组-代谢组联合分析，旨在筛选与铂耐药相关的代谢亚型。本研究鉴定出一类高危铂耐药分子亚型，特征为花生四烯酸代谢通路显著激活；证实该脂质-炎症信号轴促成M2样巨噬细胞富集的肿瘤微环境，为阐释HGSOC铂耐药机制提供理论框架，并筛选出潜在治疗靶点。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76482
