Cell：新型分子胶让“致癌元凶”变身癌细胞“自毁开关”

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的


非霍奇金淋巴瘤




，而转录抑制因子BCL6的异常激活是驱动该疾病的罪魁祸首之一。

长久以来，科学界针对BCL6的药物开发大多局限于抑制剂或靶向降解剂，即试图通过阻断其功能或将其彻底清除来遏制癌细胞增殖。但由于转录因子的“


不可成药性




”以及耐药等问题，这些丧失功能（Loss-of-function）的传统策略在临床上往往面临巨大挑战。

今日，《细胞》杂志发表了来自斯坦福大学科研团队的论文，





研究者们提出了一种全新的双价分子胶TCIP3，将表观遗传激活因子p300/


CBP




强制“粘合”并重定向至致癌驱动因子BCL6上，使维系肿瘤生长的“基因抑制子”瞬间逆转为触发癌细胞凋亡的“激活子”，从而特异性地杀伤了淋巴瘤细胞并消除了小鼠体内的肿瘤。

研究人员首先将结合BCL6-BTB结构域的配体（BI-3812）与结合p300/CBP


溴结构域




（BD）的抑制剂（GNE-781）通过不同连接臂拼接，合成了一系列靶向赖氨酸乙酰转移酶的转录/表观遗传分子胶（KAT-TCIPs），其中先导化合物TCIP3脱颖而出。

测试结果显示，



TCIP3在SUDHL5淋巴瘤细胞中的IC



₅₀



低至0.80 nM，其杀伤效力比单纯的抑制剂或降解剂高出数百到数千倍



。值得注意的是，TCIP3在杀死90%的癌细胞时，仅占据了不到10%的BCL6靶点，这强有力地证明了其发挥的是一种极效的“功能获得（Gain-of-function）”机制，而非传统的靶点占据抑制。

研究者分析蛋白结构发现，分子胶的结合没有改变原始蛋白的构象，而是诱导了p300与BCL6表面氨基酸残基之间形成了“偶发性”的氢键与形状互补，构成了一个全新的蛋白质-蛋白质界面，呈现出典型的分子胶特征。

测序结果显示，TCIP3处理仅2小时后，p300在BCL6结合位点的丰度猛增了4倍。伴随而来的是这些原本被抑制的基因座附近的组蛋白乙酰化水平显著升高（如H3K27ac和H2BK20ac），成功激活了如促凋亡的


ARID3B


和细胞周期抑制基因


CDKN1B


等关键靶基因。

在人类淋巴瘤细胞SUDHL5异种移植小鼠中，以5 mg/kg的剂量每天两次腹腔注射TCIP3，在第11天就实现了肿瘤的完全或近乎完全的清除。


此外，由于BCL6基因全身敲除的小鼠通常死于严重的致命性炎症，研究人员专门对治疗后小鼠的血清细胞因子进行了图谱分析，结果未发现明显的全身性炎症反应或器官毒性，证明了该分子胶的极高组织特异性和安全性。

TCIP3的机制可谓非常巧妙，它通过改变BCL6功能，重构了细胞内的基因调控网络，将被BCL6锁死的凋亡路径和生长停滞基因重新开启，促凋亡蛋白


PUMA




显著积累，引发Caspase-3剪切，将细胞推入不可逆的死亡深渊；


同时，由于细胞核内的p300/CBP总量有限，这种向BCL6位点的“强行分流”使得淋巴瘤赖以生存的致癌超级增强子面临乙酰化修饰的枯竭，从另一侧面切断了癌细胞的增殖命脉。

本研究证实，利用内源性转录因子的重编程（而非降解）来实现“功能获得”疗法是可行的。这只需要极低的靶点占有率就能启动细胞自毁程序，有利于开发低剂量、高药效、更好治疗窗口的靶向药。TCIP的模块化特征也有利于根据不同的肿瘤驱动因子开发相应的分子胶，提供全新破局思路。