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数据库Cell子刊：AI从代谢迷宫中揪出缺氧肿瘤的“死穴”，上海科技大学刘雪松等发现FLAD1抑制剂选择性杀死癌细胞
缺氧是实体肿瘤的典型特征，能够推动恶性进展，同时也是临床治疗面临的一大难题。缺氧引发的代谢重编程会产生独特的代谢弱点，有望成为肿瘤治疗的突破口。
2026年7月17日，上海科技大学刘雪松、白芳、程建军、Xiong Xiaopeng共同通讯在
Cell Reports（IF=7.7）
在线发表题为
Deep learning reveals FLAD1-mediated mitochondrial metabolic reprogramming in hypoxic tumors
的研究论文。
本研究系统对比了常氧与缺氧条件下细胞代谢网络的差异，并构建基于Transformer架构的深度学习模型DepFormer，筛选肿瘤细胞内缺氧依赖型代谢基因。研究发现氧化磷酸化是受缺氧调控最为显著的代谢通路，同时预测FLAD1是核心缺氧依赖型代谢基因之一。
FLAD1基因座在多种肿瘤中发生扩增，FLAD1表达水平上调，缺氧肿瘤中该现象尤为突出。敲低FLAD1会破坏线粒体复合物II的功能，造成琥珀酸/延胡索酸失衡，进而阻碍癌细胞适应缺氧微环境。我们进一步筛选得到一种FLAD1类药物抑制剂，该抑制剂可选择性抑制缺氧肿瘤细胞增殖。
本研究证实DepFormer可有效预测特定状态下的代谢依赖性，并揭示FLAD1是缺氧肿瘤的代谢弱点，可为缺氧肿瘤提供全新治疗靶点。
缺氧是肿瘤微环境（TME）的典型特征，也是肿瘤治疗领域亟待攻克的重大难题。目前已有多种靶向缺氧肿瘤的策略，但它们的临床疗效依旧有限。这表明亟需进一步阐明肿瘤细胞适应缺氧环境的分子机制。
在缺氧条件下，肿瘤细胞发生代谢重编程，重塑能量代谢通路以适应低氧环境；而这种代谢适应同时造就了独特的代谢弱点，可用于开发治疗手段。
筛选维持缺氧环境下肿瘤细胞存活的代谢依赖靶点仍存在诸多困难。CRISPR筛选等传统实验手段虽然功能强大，但存在明显局限：实验耗时、工作量巨大；研究往往局限于特定肿瘤细胞系，而肿瘤代谢具有异质性，容易造成结果偏倚；此外，体外模拟的缺氧微环境难以真实还原体内TME特征。
为解决上述问题，本研究构建深度学习模型DepFormer。该模型基于Transformer基础模型Geneformer，利用肺癌单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据完成微调，用于预测缺氧肿瘤中的代谢弱点。
DepFormer能够直接基于患者来源数据，实现具备环境特异性的代谢弱点预测，为挖掘缺氧依赖型代谢基因提供可规模化、更贴合生理状态的研究方案。
图形摘要（图源自
Cell Reports
）
在DepFormer预测得到的缺氧依赖型代谢基因中，FLAD1是尚未被报道的候选靶点。FLAD1编码黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）合成酶，该酶负责催化FAD生成。FLAD1功能缺失突变会引发人类遗传病——多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD），该病以FAD相关线粒体代谢缺陷为主要特征。
电子转移黄素蛋白α亚基、β亚基（ETFA、ETFB）以及电子转移黄素蛋白脱氢酶（ETFDH）的生殖系突变同样能够诱发MADD，而FAD是ETFA、ETFB、ETFDH的辅酶。但FLAD1与FAD在缺氧肿瘤中的功能尚不明确。本研究证实，FLAD1介导的FAD生物合成是维持线粒体复合物II活性、实现缺氧条件下代谢重编程所必需的。
本研究结合深度学习预测与实验验证，证实FLAD1是肿瘤细胞耐受缺氧的代谢核心分子，并提出其可作为缺氧肿瘤潜在治疗靶点。
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117711
