Adv Sci：张森/盛莉/王雨辰发现脓毒症及脓毒症相关肾损伤治疗新候选药物

脓毒症被定义为机体针对感染产生免疫应答紊乱，进而引发危及生命的器官功能障碍。脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）是脓毒症常见且严重的并发症，会造成临床结局恶化、住院时间延长，并显著升高病死率。

目前脓毒症/SA-AKI的治疗手段主要为早期使用抗生素、血流动力学支持以及肾脏替代治疗。然而脓毒症候选药物临床试验结果普遍不理想，亟需研发全新治疗策略。鉴于脓毒症/SA-AKI病理机制复杂，涉及多个靶点与通路，联合疗法为提升疗效带来越来越多的关注。

中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）是活化中性粒细胞分泌的丝氨酸蛋白酶，在脓毒症与SA-AKI中发挥双重作用。在脓毒症中，NE通过加工细胞因子、升高血管通透性、促进NET生成放大全身炎症，并诱发微血管血栓。

脓毒症诱导AKI中，NE介导内皮损伤降低肾脏灌注，同时通过降解黏附分子、诱导细胞凋亡直接损伤肾小管。此外，NE可激活促纤维化通路，加重肾损伤，并推动AKI向慢性肾脏病（CKD）进展。

西维来司他（Siv）等NE抑制剂目前并未成为全球范围内脓毒症或脓毒症急性肾损伤（AKI）一线用药；尽管该药在日本、韩国获批用于全身炎症相关急性肺损伤（ALI/ARDS），但STRIVE等大规模临床试验并未证实其能够显著降低脓毒症病死率。不过对于中性粒细胞过度活化、NETosis高发的特定患者亚群，其价值仍值得深入探索，尤其在NE参与肾小管及肾小球功能异常的脓毒症AKI领域。

NE抑制剂虽可减轻脓毒症中NETs介导的炎症，但难以逆转病程后期的免疫抑制，而免疫抑制对患者预后起到更为关键的作用。越来越多证据表明免疫调节疗法可用于脓毒症治疗，免疫检查点抑制剂尤受关注。

吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）是另一种内源性免疫检查点酶，可催化色氨酸转化为犬尿氨酸；脓毒症状态下，循环及肾脏组织内IDO1表达均显著上调。生理与病理条件下，IDO1介导的色氨酸分解代谢可诱发广泛免疫抑制。IDO1活性与脓毒症诱导的免疫功能紊乱/免疫抑制密切相关，尤其在免疫耐受阶段。

脓毒症死亡患者犬尿氨酸/色氨酸（Kyn/Trp）比值高于存活患者，IDO1活性与血浆水平和患者病死率呈正相关。在脓毒症造模前，通过基因敲除或给予IDO1抑制剂1-甲基-D-色氨酸（1-MT）、Epacadostat（Epa）阻断IDO1活性，可显著降低脓毒症小鼠死亡率，同时保护器官功能。

基于以上背景，研究提出假说：联合使用NE抑制剂与IDO1抑制剂，既能减轻脓毒症早期过度炎症，又可恢复病程中晚期受损的免疫功能；体内外实验证实该联合方案缓解脓毒症及SA-AKI的效果优于单药。

Epa与Siv联合用药相比单药治疗可更好延长实验性脓毒症模型动物生存期（图源自

Advanced Science

）

为进一步验证该联合治疗思路，并基于组合化学策略研发新型IDO1/NE双重抑制剂，本研究首先证实Epa联合Siv对小鼠脓毒症与SA-AKI具有协同治疗效果。研究发现，Epa联用Siv相较于任一单药，能够更好延长动物生存期、减少淋巴细胞凋亡与血栓形成、恢复脓毒症小鼠肾功能。

上述结果证明Epa联合Siv是可行的备选治疗方案。假说得到验证之后，本研究借助人工智能工具设计一系列同时具备NE与IDO1抑制活性的全新化合物；经过体内外筛选，其中命名为IMM-H018的化合物具备开发为脓毒症与SA-AKI治疗新药的潜力。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76504