Cell Death & Differ：香港浸会大学李敏等发现精神疾病风险基因AKAP11是细胞“垃圾处理厂”的厂长，自噬障碍导致认知缺陷

精神分裂症（SCZ）和双相情感障碍（BD）是两种严重致残的精神疾病，它们广泛共享较大的常见变异风险。尽管目前对这两种疾病的确切发病机制仍知之甚少，但在SCZ和BD中，突触功能障碍及由此导致的认知损害非常普遍。

越来越多的证据表明，巨自噬（以下简称自噬）调节突触活动，并且是记忆形成所必需的。自噬是一个维持细胞稳态的分解代谢过程，涉及自噬体的形成及其向溶酶体的运输，以降解各种细胞底物。ULK1复合体由ULK1、FIP200、ATG13和ATG101组成，在自噬起始中发挥着关键作用。

作为一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，ULK1磷酸化许多自噬相关蛋白，如BECLIN1、FIP200和ATG13。相反，ULK1被哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）或AMP活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化，分别抑制或促进自噬。

既往研究报告了SCZ患者大脑中Beclin1基因表达降低，以及SCZ和BD患者中均存在ULK1/2/4基因的拷贝数变异（CNVs）。最近的研究报道，与对照组相比，SCZ/BD受试者前额叶皮质中，分别由mTORC1和AMPK介导的ULK1和BECLIN1磷酸化发生了改变，并且激活BECLIN1可促进小鼠突触形成并增强认知功能。

此外，编码FIP200的基因RB1CC1已被确定为SCZ的高风险基因。该基因罕见的功能缺失突变赋予该疾病非常高的比值比，并且在人类神经元中其缺失会导致突触过度活跃，这是该疾病的一个关键病理生理学特征。这些研究表明，自噬失调可能是SCZ/BD认知损害的潜在机制之一。

图1.海马Akap11急性缺失小鼠表现出与突触功能障碍和自噬失调相关的认知能力下降（摘自

Cell Death & Differentiation

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溶酶体是一种膜结合细胞器，含有多种水解酶，通过与自噬体或内吞体融合，在降解和再循环过程中发挥关键作用。转录因子EB（TFEB）属于小眼畸形转录因子E家族，调节自噬和溶酶体活性。正常情况下，TFEB在细胞质中保持非活性状态，该状态通过上游激酶（如mTORC1）的磷酸化进行调控。

当受到营养应激、mTORC1抑制或溶酶体功能障碍刺激时，TFEB被去磷酸化并转移至细胞核，以激活与自噬和溶酶体生物发生相关的靶基因，例如组织蛋白酶D（CTSD，编码溶酶体中的一种关键蛋白酶）。SCZ/BD中已有溶酶体功能障碍的报道。在SCZ的死后脑组织中，CTSD表达下调。Ctds杂合敲除小鼠表现出与人类BD相似的行为表型。这些研究表明，在SCZ/BD中，TFEB和溶酶体的活性可能受到影响。

总之，既往研究已证明，与对照组相比，SCZ/BD患者存在认知损害和自噬失调。然而，SCZ/BD中这些变化背后的根本机制尚未得到探索。

最近，利用全外显子组测序的大规模人类遗传学研究表明，携带罕见蛋白质截断变异（PTVs）的AKAP11基因功能缺失是SCZ/BD的一个强风险因素。然而，AKAP11在大脑中的生理学和病理生理学作用仍知之甚少。AKAP11（A激酶锚定蛋白11）是PKA（环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶A）的一种锚定蛋白。

近期研究报告称，Akap11基因敲除（KO）小鼠表现出异常的脑电图记录和感觉运动门控障碍，这与潜在的突触功能障碍相关。然而，AKAP11缺陷小鼠是否表现出在SCZ/BD中观察到的认知损害，此前尚未得到研究。

尽管作者及其他人的近期研究报道，AKAP11是一种新型自噬受体，在选择性自噬中控制PKA的激活，但AKAP11是否以及如何调节自噬-溶酶体通路尚未在体外和体内得到确定。

在此，作者研究了AKAP11在SCZ/BD中的潜在致病作用。作者发现，急性敲除小鼠海马中的Akap11会导致认知能力下降，并伴有突触功能障碍和受损的TFEB介导的自噬。作者的研究结果揭示，AKAP11功能缺失会破坏TFEB介导的自噬，从而导致SCZ/BD背后的突触功能障碍和认知缺陷。

此外，作者的数据表明，药物激活TFEB可增强自噬并改善Akap11缺陷小鼠的认知能力下降，提示靶向TFEB介导的自噬可能为SCZ/BD的治疗提供新途径。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01813-7