Cell：大脑排污，关键在鼻！首次阐明脑脊液关键流出通路，鼻腔给药可逆转衰老淋巴管，或可用于神经退行性疾病干预

人类的大脑无时无刻不在产生代谢废物，如与阿尔茨海默病（AD）密切相关的β淀粉样蛋白（Aβ），大脑依赖脑脊液（CSF）冲刷并带走这些毒素。此前有研究发现，




约50%的脑脊液会通过硬脑膜淋巴管引流至颈部淋巴结，进而排出体外

。



但脑脊液被紧密包裹在蛛网膜下腔（SAS）内，它究竟是如何穿过致密的蛛网膜屏障，进入硬脑膜淋巴管并最终排出颅骨的呢？

近期，《细胞》杂志发表了来自韩国大田基础科学研究所和加州大学旧金山分校科研团队的论文，研究者们首次阐明了脑脊液流出通路，




证实脑脊液穿过嗅球区域特异性存在的蛛网膜窗（Arachnoid fenestrations）直接跨越屏障进入嗅球硬脑膜淋巴管，并穿过筛板排入鼻黏膜淋巴管，最终流向颈部淋巴结。

通过无创的鼻腔滴注


血管内皮生长因子-C（


VEGF-C）基因疗法，即可有效逆转衰老导致的淋巴管萎缩，将大脑的排污功能恢复至年轻态。

研究者建立了特殊的荧光蛋白报告小鼠，配合组织切片和高分辨率显微镜，首次完整描绘了嗅球硬脑膜淋巴管的3D架构。研究者发现，淋巴管在嗅球之间形成了一个独特的网络，并发出微小的分支，穿过筛板上的孔洞，直接与鼻黏膜淋巴管相连。

研究者向小鼠小脑延髓池注入了200纳米的荧光示踪小球，以便追踪脑脊液的真实流向。结果显示，


示踪小球精准地进入了嗅球硬脑膜淋巴管，穿过筛板进入鼻腔淋巴管，


而没有散布在鼻黏膜的组织间隙中，这直接击破了以往认为脑脊液在神经周围“自由漫流”的假说。

通过高倍率扫描电子显微镜，


研究者在小鼠和食蟹猴的嗅球蛛网膜上，发现了大量微小的蛛网膜窗，


平均直径约4.5微米。当研究人员用10微米的超大荧光球人为堵住这些窗孔时，脑脊液向下游颈部淋巴结的排污量骤降，这从功能上实锤了这些蛛网膜窗就是脑脊液离开大脑的关键物理通道。

研究者对比了年轻小鼠和衰老小鼠，


发现衰老小鼠不仅嗅球硬脑膜淋巴管网络大幅萎缩了58%，其筛板骨孔的面积缩小了24%、数量减少了49%，就连关键的蛛网膜窗数量也锐减了59%。


这三大通路的结构性衰退，共同导致了老年期大脑排污能力的断崖式下降。

研究者分析发现，嗅球区域和鼻黏膜的淋巴管内皮细胞高度依赖VEGF-C/VEGFR3信号通路，在小鼠脑脊液中增加VEGF-C水平，即可促进淋巴管的生长。

研究者给衰老小鼠鼻腔滴注AAV-VEGF-C，仅仅6周后，小鼠萎缩的嗅球硬脑膜淋巴管暴增了101%，流向颈部淋巴结的脑脊液排污量提升了122%，完全恢复到了年轻小鼠的健康水平。

本研究明确了脑脊液清除的主要结构通路，并证实单纯依靠VEGF-C驱动淋巴管扩张就足以克服衰老带来的结构萎缩限制，无疑给了神经退行性疾病干预带来了一条潜力无穷的无创干预路径。

不过研究者也提出，目前还有很多问题没有解决。例如VEGF-C驱动的淋巴管扩张和脑脊液清除恢复效果究竟能够持续多久，是否能够真正在行为学层面改善神经和认知功能缺陷，还需要进一步验证。