CAR-T细胞疗法研究进展（第56期）

CAR-T

(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞

免疫

疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良，并使用到临床中的新型细胞疗法。在急性

白血病

和非霍奇金

淋巴瘤

的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的

肿瘤治疗

方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。

这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。

近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非

霍奇金淋巴瘤

之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T 细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点！

1.

Cell：AI 驱动发现广谱 CAR-T 新靶点，多癌种小鼠模型验证强效

DOI: 10.1016/j.cell.2026.06.002

CAR-T 细胞疗法早已在血液肿瘤中证明了治愈潜力，但向实体瘤拓展的路上，靶点发现始终是卡住进度的核心瓶颈。理想的 CAR 靶点需要同时满足多个苛刻条件：必须定位在肿瘤细胞膜表面、在尽可能多的肿瘤细胞中表达、在重要健康器官中低表达以避免严重的 “靶向脱瘤” 毒副反应、最好还有一定的临床转化基础。传统筛选流程依赖人工检索和经验判断，不仅耗时数月到数年，还很容易在爆炸式增长的测序数据中遗漏优质候选。

2026 年发表于Cell期刊的一项研究中，CAR-T 领域先驱 Carl June 团队联合宾夕法尼亚大学、西奈山伊坎医学院等机构，开发出一套 “人在回路” 的大语言模型驱动靶点发现框架，将专家经验与 AI 的海量数据处理能力结合，仅用数周就完成了从数据整合到靶点提名的全流程。他们将头号候选 GPNMB（糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白 B）开发为 CAR-T 细胞疗法，在单核细胞白血病、黑色素瘤、结直肠癌等多种癌症的小鼠模型中均展现出强效抗肿瘤活性。

这套 AI 靶点发现流水线分为三个核心步骤，全程兼顾数据精度、知识全面性和决策合理性。

第一步是构建高分辨率的单细胞参考图谱：研究团队以皮肤癌为切入点，整合了 4 套公开的皮肤癌单细胞 RNA 测序数据集，覆盖基底细胞癌、鳞状细胞癌、不同分期及转移状态的黑色素瘤，再通过 Harmony 算法校正批次效应后，与 Tabula Sapiens 的健康皮肤数据集合并，形成包含恶性细胞与正常细胞的统一图谱。

和传统的批量测序不同，单细胞分辨率可以精准计算每个基因在恶性细胞群体中的表达比例，也就是 “肿瘤覆盖度”——覆盖度越高，越不容易因为肿瘤异质性出现耐药复发，这对实体瘤 CAR-T 尤为关键。

第二步是为所有候选靶点补充多维度特征，为 AI 决策提供扎实的事实依据，从根源上降低大模型 “幻觉” 的风险。

研究团队从 UniProt、人类蛋白质图谱、GTEx 组织表达数据库、Open Targets、临床试验注册库等公共资源中，为每个基因提取四大类特征：亚细胞定位、肿瘤特异性、肿瘤覆盖度、临床可转化性。其中肿瘤特异性还细分了重要器官的 RNA 水平和蛋白水平表达，专门用于预判脱靶杀伤的安全风险。所有特征都被转化为可量化的评分，让 AI 的判断始终锚定在真实生物信息之上。

第三步则是引入三款主流大语言模型——GPT-4o、Claude-3.7 和 Gemini-2.5-Pro，进行权重优化和靶点提名。研究团队先基于 CAR-T 领域的专家经验给出基础权重预设，再让每个模型独立运行 1000 次模拟，迭代优化各特征的权重分配。

结果显示，三款架构完全不同的模型对核心指标的判断高度一致，都将肿瘤覆盖度、细胞膜定位、重要器官低表达列为优先级最高的三项标准。随后，每个模型从评分前 100 的候选基因中提名 10 个最具开发价值的靶点，并说明提名理由。汇总所有模拟结果后，GPNMB 成为三款模型共同提名次数最多的头号候选，它不仅在肿瘤特异性上表现优异，还具备突出的多癌种应用潜力。

2.

Cell：突破终末巨噬细胞局限！基于GMP祖细胞的可再生CAR-巨噬细胞平台问世

doi: 10.1016/j.cell.2026.05.043

在一项新的研究中，研究团队建立了一个基于粒-单核细胞祖细胞（granulocyte-monocyte progenitor, GMP）的工程化髓系细胞平台。GMP是短寿命、谱系限制的祖细胞，此前尚未作为稳定、可扩增的工程化平台得以应用。通过这项工作，他们证明，通过抑制在体外驱动分化和增殖能力丧失的内在程序，可以实现命运限制的祖细胞状态的长期克隆性扩增，这挑战了培养中持久克隆扩增仅限于

干细胞

区室的普遍观点。他们确定了化学成分明确的培养条件，使得在体外实现大规模、克隆性扩增的同时，保持稳定的GMP身份和完整的髓系分化潜能。扩增后的GMP易于工程化改造，在过继转移后能够植入造血微环境，并产生一波供者来源的髓系造血，生成在体内具有功能的单核细胞、巨噬细胞和粒细胞。CAR工程化GMP在血液肿瘤和实体瘤模型中均表现出强效的抗原依赖性疗效。他们还开发了一种CAR-Fc架构，可招募宿主Fc受体阳性的吞噬细胞来吞噬CAR结合的靶标，实现抗原转移至内源性APC，并在

免疫

活性同种异体模型中募集T细胞活化。

在本研究中，他们确立了GMP作为一种可再生且可工程化的髓系平台，克服了基于终末巨噬细胞疗法的关键局限。在化学成分明确的条件下，小鼠GMP和人GMP经历长期克隆性扩增，同时保留祖细胞身份和多谱系髓系分化潜能。扩增后的GMP易于工程化，输注后植入造血微环境，并产生持续供者来源的髓系造血，具有广泛的组织分布和体内长期持久性。CAR工程化GMP来源的髓系细胞介导针对血液肿瘤和实体瘤的强效抗原特异性活性，而IgG Fc结构域的引入进一步能够招募表达宿主Fc受体的吞噬细胞、将抗原转移至内源性APC网络，并在免疫活性同种异体环境中增强抗

肿瘤免疫

。总之，这些发现将GMP定位为一种可扩展的上游平台，用于工程化髓系免疫治疗。

3.

Nature子刊：CAR-T细胞“撕咬”癌细胞反伤自身，阻断组织蛋白酶B，让免疫疗法持久有效

DOI: 10.1038/s41392-026-02654-z

马里兰大学医学院（UMSOM）的研究人员发现了一个新靶点，有望提高CAR-T细胞疗法对复发或难治性血癌患者的治疗效果。

在近期发表于《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）的一项研究中，科学家发现，在实验室和动物模型中，当阻断改造后的CAR-T细胞中一种特定蛋白时，细胞的存活率和抗肿瘤活性均显著提高。

研究团队发现，阻断一种名为组织蛋白酶B（cathepsin B） 的蛋白，可以阻止CAR-T细胞的这种“撕扯”过程，使其保持更长时间的活性，从而更有效地对抗癌症。

“我为UMGCCC在CAR-T疗法领域的持续创新感到自豪。”UMGCCC执行主任、UMSOM肿瘤学Kevin Cullen杰出教授 Taofeek K. Owonikoko 医学博士/哲学博士说。“虽然这些发现还需转化为人体临床试验，但这是真正的进步，最终可能提高患者治疗的持久性和结局。”

4.

Front Immunol：CAR-T“短命复发”难题破局！糖工程给免疫细胞穿上抗抑“糖防护盾”

DOI: 10.3389/fimmu.2026.1766555

当下细胞免疫治疗领域两大全民热议痛点，一是 CD19 靶向 CAR-T 治疗弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）后极易短期复发，二是 CAR-T 对实体瘤几乎难以起效，佛罗里达国际大学（Florida International University, FIU）的科研团队在 2026 年发表于《免疫学前沿》（Frontiers in Immunology）的原创研究，通过一套低成本细胞修饰方案，为解决这两大行业瓶颈提供了全新可行思路。

CAR-T 疗法的核心逻辑早已被大众熟知，医生先从患者外周血分离天然 T 免疫细胞，在实验室借助慢病毒载体进行基因改造，给细胞加装能够特异性识别 CD19 肿瘤抗原的嵌合抗原受体，扩增完成后回输患者体内精准清除淋巴瘤、白血病等血液癌细胞，多款标准化 CAR-T 产品已成为复发难治 DLBCL 的二线标准治疗手段，但临床真实治疗中始终存在难以绕开的短板：肿瘤会主动构建免疫抑制性微环境，持续释放各类抑制蛋白攻击回输的 CAR-T 细胞，导致大量免疫细胞在完成肿瘤清除前就发生凋亡、功能耗竭，体内存续时间严重不足，最终造成肿瘤复发。

如今 FIU 赫伯特・韦特海姆医学院 Charles J. Dimitroff 教授团队的研究，找到了能大幅提升 CAR-T 抗逆境能力的改造方法，Dimitroff 教授表示，体外对照实验数据证实，经过糖工程修饰后，能够长期存活、保留完整杀瘤能力的功能性 CAR-T 细胞数量近乎翻倍。

这项研究的核心改造手段被命名为糖工程（glycoengineering），简单来说就是重塑 CAR-T 细胞表面的聚糖包裹层，给免疫细胞打造一层天然生物防护盾，隔绝肿瘤微环境里抑制分子的攻击。

5.

Cell：脑室内 CAR-T 治疗复发性胶质母细胞瘤——NK 细胞激活预示疗效，Treg 是耐药“拦路虎”

DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.026

针对复发性胶质母细胞瘤（GBM）的双靶点 CAR-T 细胞疗法，通过直接注入脑脊液（CSF）后，能够引发广泛的免疫应答。其中自然杀伤细胞（NK 细胞）的激活与患者更好的临床结局和更长的总生存期显著相关。而治疗无应答者的脑脊液中，则表现出更高比例的活化调节性 T 细胞（Tregs）以及高基线水平的免疫抑制性髓系细胞。这一发现来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和艾布拉姆森癌症中心的研究团队，发表于《细胞》（Cell）杂志。

此前，该团队发表于Nature Medicine杂志上的一项 I 期临床试验（Nature Medicine, 2025, doi:10.1038/s41591-025-03745-0）结果显示，双靶点 CAR-T 疗法在部分复发性 GBM 患者中能够缩小肿瘤并延长生存期，但并非所有患者都有效，且复发仍然常见。

“现在，我们能够在单细胞水平上看到 CAR-T 疗法如何显著改变患者免疫系统的组成，这使我们能够开始探索改进治疗的方法，让更多患者产生应答，并且让应答持续更长时间。”该研究的共同资深作者、癌症生物学助理教授 Dana Silverbush 博士说。

6.

Nat Cancer：放疗“唤醒”树突状细胞，为实体瘤CAR-T提供局部“加油站”

DOI: 10.1038/s43018-026-01167-6

西奈山伊坎医学院的研究人员发现了一种有前景的新方法，可改善CAR-T细胞疗法对肺癌、黑色素瘤等实体瘤的治疗效果。该研究发表于《自然·癌症》（Nature Cancer）杂志，结果表明聚焦放疗（一种通过高能量束杀伤快速增殖癌细胞的目标疗法）能够帮助CAR-T细胞在肿瘤内部存活更长时间并更有效地发挥作用。

CAR-T细胞疗法包括从患者体内提取T细胞（一种免疫细胞），在实验室中对其进行重新编程以对抗癌症，然后将其回输到患者体内。该疗法已改变了一些血液癌症的治疗格局，但对肺癌、黑色素瘤等实体瘤效果不佳。实体瘤患者通常肿瘤负荷大、对治疗耐药，CAR-T细胞失败的核心原因之一是它们在肿瘤中无法持久存留或扩增到足以清除肿瘤的程度。即使CAR-T细胞最初能够到达肿瘤，它们的数量在完成任务之前就会急剧减少。

研究团队发现，肿瘤放疗产生了意想不到的效果：它将树突状细胞（免疫系统中最强大的抗原呈递细胞）转变成了肿瘤内部为CAR-T细胞提供局部刺激的来源。

在晚期肺癌和黑色素瘤小鼠模型中，放疗促使树突状细胞捕获完整的肿瘤表面蛋白并将其展示在自己细胞膜上，这一过程被称为 “抗原着装”（antigen dressing）。随后，这些携带抗原的树突状细胞与CAR-T细胞上的嵌合受体（实验室设计的赋予细胞靶向特定蛋白能力的蛋白质）结合，使CAR-T细胞在肿瘤内存活并增殖数周。其结果是，单独CAR-T细胞无法清除的晚期肺部肿瘤得到了持久控制。

7.

NEJM：CAR-T细胞疗法跨界破局——让“极难配型”的终末期肾病患者成功移植

DOI: 10.1056/nejmoa2513428

一项开创性的临床试验成功使两名终末期肾病患者接受了此前几乎不可能的肾脏移植。由于体内产生了有害的抗体（即“致敏”），这两人被认为属于全美最难匹配到合适供肾的患者群体。

宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania, Penn）的研究人员使用嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T）——该疗法最初在 Penn 开发用于治疗血癌，显著降低了这两名高度致敏患者体内有害免疫抗体的水平，使他们在等待多年后终于能够接受肾脏移植。该研究结果发表在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上。

“这是首次证明 CAR-T 细胞不仅可以用于治疗癌症，还可以帮助那些此前毫无机会获得匹配供肾的患者。”该研究的主要研究者、Jonathan E. Rhoads 外科学教授 Ali Naji 医学博士/哲学博士说。“对于那些在肾移植等待名单上已度过多年岁月的患者而言，这一方法可能具有变革性意义。”

8.

Cancer Immunol Res：给 CAR-T细胞装上“导航仪”，CCR7 改造让免疫细胞精准击杀淋巴瘤

DOI: 10.1158/2326-6066.cir-25-1381

嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T）已经改变了血液癌症的治疗格局。这种免疫疗法通过重新编程患者自身的免疫细胞，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。它为许多患者带来了长期的缓解甚至治愈。然而，该疗法在许多淋巴瘤（影响淋巴系统的癌症）中仍然失败，特别是当癌细胞位于淋巴结内时。

CAR-T 在 B 细胞淋巴瘤（如弥漫大 B 细胞淋巴瘤）中的总缓解率可达 50-80%，但有相当一部分患者出现原发耐药或复发。一个重要原因是淋巴瘤细胞往往深藏在淋巴结、脾脏等次级淋巴器官中，而常规 CAR-T 细胞在体外扩增过程中下调归巢受体（如 CCR7、CD62L），导致它们无法有效进入淋巴结实质，只能停留在外周血或脾脏边缘。因此，即使 CAR-T 对肿瘤细胞有很强的杀伤力，无法“找到”敌人也是徒劳。

由马克斯·德尔布吕克中心的 Uta Höpken 博士（自身免疫与癌症微环境调控实验室负责人）和该实验室前博士生 Maria Zschummel 博士领导的研究人员，找到了一种帮助 CAR-T 细胞抵达其目标的方法。通过对细胞进行工程改造，使其表达受体 CCR7，研究团队提高了它们迁移到淋巴结内部以及杀伤淋巴瘤细胞的能力。该研究成果发表在《癌症免疫学研究》（Cancer Immunology Research）杂志上。

“许多淋巴瘤主要在淋巴结中生长，”Zschummel 解释道，她现在已是波士顿马萨诸塞总医院的博士后研究员。“如果治疗性免疫细胞不能有效到达这些部位，再强大的疗法也可能失败。通过恢复受体 CCR7，我们本质上给了细胞一个更好的导航系统来找到肿瘤。”

9.

Cancer Discovery：敲除 NFIL3 基因，让 CAR-T 细胞在实体瘤中“永不疲倦”

DOI: 10.1158/2159-8290.cd-25-1524

CAR-T 细胞疗法被视为个性化癌症治疗的一个里程碑。在该方法中，患者自身的免疫细胞经过基因改造，能够识别并摧毁肿瘤细胞。尽管该疗法在部分血液癌症中已显示出令人瞩目的成功，但其对实体瘤的疗效至今仍然有限。

由纽约哥伦比亚大学的 Michel Sadelain 医学博士/哲学博士教授领导的一个国际研究团队，与图宾根大学医院的 Judith Feucht 医学博士教授合作，目前在动物模型中确定了如何可能克服这一局限。Sadelain 被认为是 CAR-T 细胞疗法的先驱之一，他的研究对其开发和临床应用起到了关键作用。该研究成果发表于《癌症发现》（Cancer Discovery）杂志。

在一项系统性筛选中，研究人员测试了约 400 种所谓的转录因子，即调控细胞中哪些基因被开启或关闭的蛋白质。他们发现，蛋白质 NFIL3 在导致 CAR-T 细胞随着时间的推移变得“耗竭”并失去有效性方面发挥了重要作用。当这些细胞中的 NFIL3 被失活后，它们能在更长时间内保持功能，更有效地增殖，并维持更强的抗肿瘤活性。

这是利用 CRISPR/Cas9 技术 实现的。该技术被称为“基因编辑剪刀”，能够精确切割编码 NFIL3 的基因，从而使其失活。“关闭 NFIL3 可能是显著提高 CAR-T 细胞长期效力的决定性一步。”Feucht 教授解释道。

10.

Science子刊：新一代 CAR-T 靶向 uPAR 蛋白，有望攻破致命脑瘤胶质母细胞瘤

DOI: 10.1126/scitranslmed.aea8381

麦克马斯特大学（McMaster University）正在开发的一种下一代癌症疗法，在治疗胶质母细胞瘤（glioblastoma）——成人中最具侵袭性、最常见的一类原发性脑癌，展现出早期希望。

在发表于《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）的临床前研究中，科学家证明，这种新开发的候选药物能够消除致命的胶质母细胞瘤肿瘤。这类肿瘤通常对标准治疗耐药，即使经过手术、放疗和化疗，也常常迅速复发。

这种名为 uPAR 嵌合 CAR-T 细胞 的新型候选药物是一种早期阶段的免疫疗法，采用与加拿大国家研究委员会（位于渥太华）的科学家合作产生的抗体开发而成。

这种新型细胞疗法重新编程人体自身的免疫系统，使其识别并攻击胶质母细胞瘤细胞表面一种名为 尿激酶受体（urokinase receptor，uPAR） 的特定蛋白质。这种蛋白质也存在于附近的、为肿瘤生长提供燃料的支持细胞上，使得新疗法不仅能清除致命的癌细胞，还能瓦解让胶质母细胞瘤在治疗后持续存在并复发的生物学基础设施。

Singh 表示，这项工作代表了癌症研究领域一个更广泛的转变。她指出，纪念斯隆凯特琳癌症中心和哥伦比亚大学的科学家最近也将 uPAR 作为肺癌和胰腺癌中一个有前景的药物靶点汇聚于此。她认为，对 uPAR 这一更广泛的关注正在推动新的合作努力，旨在开发可能对多种难治性癌症都有效的疗法。（生物谷Bioon.com）