Nat Genet：先锋转录因子兼职“黏连蛋白导航员”——山东大学郭海洋/韦钊等揭示FOXA1决定DNA环从哪里开始挤压

黏连蛋白通过挤压DNA环来组织三维基因组结构，但其染色质进入位点的具体机制尚不明确。

2026年7月16日，山东大学郭海洋，韦钊和多伦多大学何厚胜共同通讯在

Nature Genetics

在线发表题为

“Pioneer transcription factors direct tissue-specific cohesin chromatin entry and three-dimensional genome organization”

的研究论文。该研究表明，黏连蛋白装载因子NIPBL预先定位于高度组织特异性的位点，这些位点与CTCF和黏连蛋白广泛保守的结合谱显著不同。基序分析和染色质

免疫

沉淀测序（ChIP-seq）鉴定出先锋转录因子（尤其是FOXA1）是组织特异性NIPBL招募的关键介导因子。

FOXA1引导NIPBL进入拓扑关联结构域（TAD）内部区域，使对称环挤压成为可能；而ETS因子则将NIPBL导向TAD边界，支持不对称环挤压。FOXA1缺失会破坏NIPBL结合，并选择性损害TAD内部的环结构；而NIPBL缺失则会同时减少TAD内部及边界间的交互作用。在

前列腺癌

中，复发性FOXA1 R219S突变将FOXA1–NIPBL重新定位至TAD边界，从而形成更绝缘且更具侵袭性的基因组。这些发现揭示了先锋转录因子如何协调黏连蛋白装载以塑造组织特异性的三维基因组结构，以及这一机制在癌症中被如何利用。

基因组空间组织对其功能至关重要，尤其在基因表达调控中。三维（3D）结构的关键构建者是黏连蛋白复合体，它主动挤压染色质环。这一环挤压过程起始于NIPBL–MAU2复合体将黏连蛋白装载至DNA，并于转位的黏连蛋白遇到边界元件（如CTCF）或被WAPL等因子卸载时终止。尽管结构生物学与基因组学研究已阐明环挤压的机制，但一个关键问题仍未解决：黏连蛋白进入位点如何被选择？值得注意的是，黏连蛋白富集位点常与CTCF结合位点重合，而后者作为环支抗而非进入点发挥作用。虽然CTCF位点在不同组织间相对保守，但黏连蛋白介导的染色质环却表现出显著变异性。这一观察结果提示一个有趣的可能性：黏连蛋白进入位点可能具有组织特异性，并贡献于染色质相互作用的多样性。

在体外，NIPBL–MAU2可将黏连蛋白装载至裸DNA上，且无序列偏好性。然而在体内，核小体会阻碍这一过程，提示染色质重塑因子或具有核小体置换活性的DNA结合因子可能参与黏连蛋白装载。事实上，已有研究显示RSC复合体与组蛋白乙酰转移酶BRD4可与NIPBL相互作用，促进核小体清除以利于黏连蛋白装载。先锋转录因子（TFs）作为一类能够结合核小体占据DNA并启动染色质开放的专能转录因子，若能协同NIPBL发挥作用，便具备引导序列特异性黏连蛋白装载的有利条件。尽管既往研究已注意到NIPBL在增强子区域的富集及其与某些转录因子的共定位，但先锋因子是否主动引导NIPBL至染色质，以及这一过程如何影响体内3D基因组组织，仍悬而未决。

图1.两种类型NIPBL结合位点的三维基因组组织示意图（摘自

Nature Genetics

）

作者对黏连蛋白介导的环挤压方向性的理解已进一步深化，揭示了其与凝缩蛋白不对称机制的关键差异。虽然早期体外研究提示黏连蛋白在DNA上对称挤压环，但近期一项体外研究显示，黏连蛋白不对称挤压DNA，并频繁改变方向，从而随时间推移产生平均对称模式。在活细胞中，复杂的染色质环境可能因多种障碍物而打破这种平衡。这些障碍包括CTCF、MCM复合体、RNA聚合酶II及R-loop，它们均能阻碍环挤压。核小体作为最丰富的染色质组分，被视为塑造黏连蛋白沿染色质纤维

运动

的主要屏障，模拟研究也支持这一观点。因此，黏连蛋白进入位点相对于此类障碍物的定位，很可能是环动力学与结构的关键决定因素，然而这些位点的特性及其调控机制尚不明确。

为填补上述空白，作者分析了多种细胞类型中的NIPBL结合情况，发现黏连蛋白进入位点具有高度组织特异性。随后，作者以前列腺

癌细胞

为主要模型，证明FOXA1将NIPBL招募至TAD内部区域，促进对称环挤压，而ETS家族因子则有利于NIPBL占据TAD边界并介导不对称挤压。功能扰动实验进一步显示，FOXA1主要支持TAD内部环，而NIPBL对TAD内部及边界至边界的交互作用均不可或缺。作者还发现，复发性前列腺癌FOXA1 R219S突变将FOXA1–NIPBL重新定向至边界邻近位点，导致基因组绝缘性增强并呈现肿瘤侵袭性表型。综上，这些发现确立了先锋因子引导的黏连蛋白进入作为组织特异性3D基因组组织的机制，并揭示了该机制在癌症中被劫持的途径。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41588-026-02688-7