Adv Sci：脑卒中的“乳酸化救援”——华中农业大学董志强团队发现磷酸化先给乳酸化开门，CKB激活后清除自由基保护神经元

脑卒中中的缺血再灌注（I/R）损伤通过氧化应激与代谢紊乱引发严重的神经元损伤。乳酸除具备代谢功能外，还可诱导赖氨酸乳酸化修饰，但其在神经保护方面的作用尚不明确。

2026年7月17日，华中农业大学董志强唯一通讯在

Advanced Science

在线发表题为

“Phosphorylation-Facilitated CKB Lactylation At K11 By GCN5 Enhances Creatine Kinase Activity and Mitigates Neuronal Damage After Cerebral Ischemia-Reperfusion”

的研究论文。本研究在小鼠I/R模型中整合开展蛋白质组、乳酸化修饰组及磷酸化修饰组图谱分析，鉴定出B型肌酸激酶（CKB）同时存在K11乳酸化与S199磷酸化两种修饰。

研究证实，上述修饰能够提升CKB酶活性、促进磷酸肌酸代谢、抑制活性氧生成，并维持缺血条件下的神经元存活。机制上，乙酰转移酶GCN5催化K11乳酸化修饰，而Sirt5发挥去乳酸化酶的作用。S199磷酸化可通过促进招募GCN5进而促进K11乳酸化，提示两种修饰间存在层级调控交互关系。体内实验证实，破坏K11乳酸化或S199磷酸化任一修饰，均会损害CKB功能、加重神经元损伤，并延缓脑卒中后的功能恢复。该研究揭示了一种协同发挥作用的蛋白质翻译后修饰机制，该机制能够增强CKB活性，在脑I/R损伤中介导神经保护效应，为脑卒中的干预提供潜在治疗靶点。

缺血性脑卒中是全球长期神经

功能障碍

与死亡的主要诱因，该病特征为脑

血管

突发闭塞，进而引发局灶性脑缺血、代谢衰竭以及神经元丢失。主流治疗手段为溶栓或机械取栓实现再灌注治疗，目的是恢复脑部血流，但同时会产生双刃剑效应：缺血再灌注（I/R）损伤。该病理状态源于长时间缺血后氧气与

营养

物质骤然恢复供应，进而启动氧化应激、线粒体功能障碍、钙超载、脂质过氧化与神经炎症级联反应。神经元能量需求高且能量储备有限，极易遭受此类生物能量危机的损害。因此，在I/R过程中维持神经元代谢完整性，是脑卒中治疗领域亟待解决的难题。

近年来，乳酸不再仅被视作糖酵解副产物而受到广泛关注。在多种生理与病理状态下，乳酸既可作为能量底物，也可充当代谢信号分子。

中枢神经

系统内，星形胶质细胞大量生成乳酸并转运至神经元，使其成为能量应激状态下的替代能量燃料。但乳酸在脑卒中中的作用尚存争议。乳酸还可通过一种新发现的蛋白质修饰——赖氨酸乳酸化，参与表观遗传与翻译后调控。该修饰形式为乳酸基团共价结合于赖氨酸残基，能够调控组蛋白动态变化、转录活性以及胞质蛋白功能。在缺血环境下，乳酸化参与调控神经元凋亡、糖酵解、炎症反应与线粒体交互作用，体现其在脑损伤中具备多重功能。

尽管已有上述研究进展，脑I/R过程中具备功能效应的乳酸化修饰事件仍缺乏系统性探究。乳酸化如何调控能量匮乏条件下维持神经元存活的核心代谢酶，相关机制尚不明确。B型肌酸激酶（CKB）便是这类关键酶之一，它是肌酸-磷酸肌酸（PCr）穿梭系统的重要组分，能够缓冲胞内ATP水平。CKB在脑中高表达，可利用PCr快速将ADP重新磷酸化为ATP，从而在急性应激下稳定能量供给。既往研究证实补充肌酸在卒中模型中具备神经保护潜力，但I/R期间CKB活性是否受到乳酸化等蛋白质翻译后修饰（PTMs）的内源调控尚不明确。鉴于缺血时乳酸大量蓄积，且神经元依靠CKB维持能量稳态，研究提出假说：CKB可发生功能性乳酸化修饰，作为机体适应性神经保护应答的组成部分。

小鼠脑缺血/再灌注（I/R）损伤后，CKB K11乳酸化修饰与S199磷酸化修饰可抵御神经元损伤，并促进长期功能恢复（图源自

Advanced Science

）

为验证该假说，本研究采用整合多组学研究策略，在小鼠大脑中动脉闭塞/再灌注（MCAO/R）模型中开展定量乳酸化修饰组学、磷酸化修饰组学与蛋白质组学分析。筛选结果证实CKB是I/R过程中赖氨酸乳酸化与丝氨酸磷酸化的重要靶蛋白。本研究进一步探究上述修饰的时空分布特征、上游调控分子，以及修饰对CKB酶活性和神经元存活能力的影响。研究重点分析磷酸化与乳酸化之间的相互作用，探讨层级化PTMs交互机制能否调控缺血脑组织内具有神经保护作用的代谢过程。本研究阐明乳酸介导的神经元蛋白调控机制，并发现一条全新代谢信号轴，有望为脑卒中提供治疗干预靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202516663