Autophagy：杭州医学院张建宾团队发现宫颈癌免疫治疗新靶点

最近，免疫检查点抑制剂（ICIs）已被用于治疗多种实体瘤，并被证明是有效的。PDCD1（程序性细胞死亡1）或CD274（分化簇274）的阻断——它们是癌症治疗中最常用的ICIs—中断了PDCD1-CD274相互作用并挽救了CD8⁺ T细胞的功能障碍状态，从而有效激活抗肿瘤免疫应答。

然而，ICIs对晚期癌症患者的临床疗效尚不令人满意（仅约20%的客观缓解率），这在很大程度上是由于肿瘤微环境（TME）形成了各种阻碍浸润免疫细胞抗肿瘤免疫作用的条件。在这些微环境调控效应中，某些癌症中浸润性或功能性CD8⁺ T细胞的数量较低或缺乏。因此，探索驱动癌症进展的事件将有助于识别治疗靶点并提高免疫治疗疗效。

线粒体自噬已被报道在抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用。例如，在结直肠癌背景下，STAT3（信号转导及转录激活因子3）缺陷的肠上皮细胞中高水平的线粒体自噬触发铁积累诱导的溶酶体膜穿透，从而促进蛋白酶释放至细胞质并增加MHC（主要组织相容性复合体）I类呈递，进一步激活T细胞介导的免疫。

由PINK1（PTEN诱导假定激酶1）-PRKN通路介导的线粒体自噬对于清除受损线粒体和抑制肿瘤发展至关重要。在三阴性乳腺癌中，CD274可被PINK1招募至线粒体进行降解，且CD274的亚细胞再分布与化学免疫治疗疗效相关。

在KRAS驱动的肿瘤中，PINK1和PRKN缺陷通过增加线粒体铁积累和AIM2（黑色素瘤中缺失2）/HMGB1（高迁移率族蛋白B1）介导的CD274表达缺失而促成胰腺肿瘤的发展。肿瘤浸润T淋巴细胞（TILs）由于线粒体自噬活性的降低而表现出终末耗竭T细胞的功能性、转录组学和表观遗传学特征。

此外，线粒体自噬可通过抑制炎症反应来促进抗肿瘤免疫。肝细胞特异性FUNDC1（含FUN14结构域蛋白1）缺陷增加了功能失调线粒体的积累和细胞质线粒体DNA的释放，进而通过促炎反应介导肝细胞增殖。这些发现表明，由受损线粒体清除或溶酶体膜穿透介导的抗原呈递可增强抗肿瘤免疫应答，从而有助于癌症免疫治疗。

图1.PRKN介导的CD274泛素化在merc中调节肿瘤微环境的示意图模型（摘自

Autophagy

）

线粒体-内质网（ER）接触位点（MERCs）是通过连接蛋白如MFN1/2（线粒体融合蛋白1/2）、GRP75（葡萄糖调节蛋白75）和VDAC1（电压依赖性阴离子通道1）促进细胞器间通讯的动态结构，并在包括线粒体自噬在内的细胞过程中发挥关键作用。

在PRKN介导的线粒体自噬过程中，PINK1的积累招募PRKN，其在MERCs处泛素化线粒体连接蛋白。随后MFN2和VDAC1等蛋白的蛋白酶体降解可能消除线粒体-ER连接，为吞噬泡的包被创造空间。这些连接子的选择性降解可能取决于特定的线粒体自噬刺激和机制。

值得注意的是，PINK1与BECN1相关联定位于MERCs，在此它促进吞噬泡形成，强调了MERCs在PRKN介导的线粒体自噬中的关键作用。鉴于线粒体自噬与免疫应答之间的已确立关联，作者试图确定MERCs在抗肿瘤免疫中的作用。

为更好地理解MERCs如何调控肿瘤微环境，作者研究了免疫检查点分子在MERCs的潜在定位及其被PRKN的修饰，采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）全面鉴定细胞类型和状态。

在此，作者的发现揭示了关键免疫检查点CD274在线粒体自噬过程中转定位至MERCs。作者鉴定了E3连接酶PRKN作为癌症中CD274的调控因子，介导其泛素化。这一泛素化事件通过降低CD274的稳定性和抑制无氧糖酵解而有助于减弱CD274信号传导。

此外，CD274的泛素化水平与宫颈癌免疫治疗疗效相关。综上所述，这些数据阐明了MERCs处免疫调节的独特方面，并提出对MERCs功能的调控可指导新型免疫治疗方法的开发。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2708579