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数据库Autophagy：化疗心脏毒性的“帮凶”找到了，上海交通大学邵琴等发现CX3CR1⁺巨噬细胞通过CSF1R劫持PARP1降解通路
多柔比星是一种广泛使用的化疗药物，但其临床应用受到严重心脏毒性的阻碍。在免疫细胞中，CX3CR1⁺巨噬细胞已成为心血管疾病的关键调控因子，其发育和成熟受到CSF1R（集落刺激因子1受体）的严格调控。通过多组学测序，作者观察到在多柔比星诱导的心肌病中CX3CR1⁺巨噬细胞的显著扩增，但它们在病理过程中的精确功能作用仍然难以捉摸。
2026年7月23日，上海交通大学邵琴和上海市石东医院Yu Wang共同通讯在
Autophagy
在线发表题为
CX3CR1+ macrophages aggravate doxorubicin-induced cardiomyopathy by impairing cardiac mitophagy via the CSF1R-PARP1-IL1B axis
的研究论文。
该研究采用了多种基因修饰小鼠模型，包括细胞清除模型、谱系示踪模型和靶向CX3CR1⁺巨噬细胞的条件性基因敲除模型，并联合转录组测序、蛋白质组学分析以及多层次体内外实验，以阐明CX3CR1⁺巨噬细胞及其受体CSF1R在多柔比星诱导的心脏损伤中的作用和机制。
作者发现CX3CR1⁺巨噬细胞在多柔比星诱导的心肌病受累心脏中显著富集，其清除显著改善心脏功能。进一步研究揭示，在这些巨噬细胞中，CSF1R竞争性结合E3泛素连接酶NEDD4，从而抑制PARP1的泛素化和降解。该过程促进炎症小体活化和细胞焦亡，驱动大量IL1B分泌。
IL1B直接抑制心肌细胞线粒体自噬，破坏能量代谢稳态，并最终导致心脏功能障碍。值得注意的是，使用CSF1R抑制剂PLX3397或IL1B中和抗体有效阻断了这些病理过程并显著改善了心脏功能。
总之，本研究揭示了一种新机制，即CX3CR1⁺巨噬细胞通过CSF1R-PARP1-IL1B-线粒体自噬信号轴调控心肌细胞功能，为多柔比星诱导的心肌病的靶向治疗提供了新的理论基础和干预策略。
多柔比星（DOX）是一种广泛使用的化疗药物，已证明对多种恶性肿瘤具有强大疗效。然而，其临床应用受到剂量依赖性心脏毒性的限制，这种毒性可诱发不可逆的心肌细胞损伤并最终导致心功能减退和心力衰竭——一种称为DOX诱导心肌病（DIC）的病症。
研究表明，DIC的发病率从累积剂量400 mg/m²时的5%增加至550 mg/m²时的26%。然而，一项为期13年的纵向研究显示，即使在180–240 mg/m²的较低剂量下，约30%的患者仍发生亚临床心脏事件，提示需要更好地理解DIC。
DIC的发病机制是多因素的，涉及氧化应激、线粒体功能障碍和炎症反应，这些共同促成心脏组织的进行性损伤。心脏毒性对接受DOX为基础化疗方案患者的长期管理和预后构成重大挑战。
在DIC的各种机制中，心肌细胞线粒体功能障碍被广泛认为是核心事件。DOX在线粒体内的选择性积累是通过其与心磷脂（一种富集于线粒体内膜的磷脂）的强结合亲和力实现的。一旦定位于线粒体区室，DOX对细胞生物能量学施加多方面的有害效应。
最初，DOX通过特异性靶向复合物I和III来破坏呼吸链，从而损害氧化磷酸化效率并降低ATP合成能力。同时，DOX的生物转化产生半醌中间体，其与分子氧相互作用，产生过量的活性氧（ROS），对线粒体大分子（包括蛋白质、膜脂和基因组DNA）造成氧化损伤。
此外，DOX表现出与线粒体DNA的嵌入特性，同时抑制TOP2B/拓扑异构酶IL1B（拓扑异构酶（DNA）II β）活性，导致双链DNA断裂和线粒体复制过程受损。这些累积性损伤损害线粒体膜完整性，触发线粒体通透性转换孔开放，并激活包括凋亡和坏死在内的细胞死亡通路。
特别重要的是，DOX破坏线粒体稳态机制。受损线粒体的持续存在建立了一个有害的反馈回路，其特征为持续的ROS生成和促凋亡介质释放，最终促使心肌细胞生物能量学崩溃和收缩功能障碍。
图1.Cx3cr1+巨噬细胞通过CSF1R-PARP1-IL1B轴损害心肌自噬，加重阿霉素诱导的心肌病（摘自
Autophagy
）
DOX诱导的心肌损伤伴随显著的炎症反应，导致心脏免疫微环境破坏和过度免疫激活。因此，巨噬细胞因其在DIC中的关键作用而获得越来越多的关注。在DIC中，心脏中的巨噬细胞在介导心肌损伤、影响心脏组织修复和维持心脏免疫微环境稳态中起关键作用。
它们参与心肌损伤的起始和进展，强调了它们在DIC病理生理学中的核心重要性。巨噬细胞可根据其起源大致分为单核细胞来源和组织驻留巨噬细胞。在病理因素刺激下，无论是心脏驻留还是从循环中招募的巨噬细胞，均释放多种分子和介质，调节局部环境，并吞噬受损或凋亡的细胞组分。
在DOX直接损伤心肌细胞后，受损细胞被驻留巨噬细胞识别，后者迅速招募循环单核细胞/巨噬细胞。随后强烈激活的巨噬细胞分泌多种促炎因子，如TNF、IL1B和IL6，这些因子可直接作用于心肌细胞并加剧其损伤。因此，巨噬细胞通过创造高度促炎的微环境，将DOX诱导的心肌细胞损伤的初始局部信号放大为广泛、持续的炎症反应。
基于DIC现有的RNA-seq数据并得到相关实验发现的支持，在DOX诱导的心肌损伤背景下，心脏组织中CSF1R的表达水平显著升高。CSF1R是一种受体酪氨酸激酶，调控巨噬细胞增殖、分化、稳态和功能极化。
鉴于其在巨噬细胞生物学中的关键作用，心脏巨噬细胞中CSF1R介导的信号可能在DIC期间的炎症反应和组织重塑中发挥关键作用，影响心肌损伤的进展和消退。心脏中的巨噬细胞群体以显著异质性为特征，包含多种亚群，各自在心脏生理和病理中具有不同的功能作用。
其中，CX3CR1⁺巨噬细胞因其在心血管疾病中的关键作用而获得显著关注；然而，它们在DOX诱导的心肌损伤中的精确作用仍不清楚。在本研究中，作者采用了一系列基因修饰小鼠模型，包括基于白喉毒素受体（DTR）的CX3CR1⁺巨噬细胞消融模型、CX3CR1⁺巨噬细胞特异性条件性CSF1R敲除模型和NLRP3敲除小鼠，并结合生物信息学和多层次体内外实验，以阐明CX3CR1⁺巨噬细胞在DOX诱导的心脏损伤中的关键作用和分子机制。
作者发现这些细胞在受损心脏中显著富集，其清除显著增强了心脏功能。
进一步分析表明，DIC中CX3CR1⁺巨噬细胞内的CSF1R通过竞争性结合E3泛素连接酶NEDD4来抑制PARP1泛素化。PARP1在促进炎症小体活化和细胞凋亡中发挥关键作用，导致IL1B分泌。IL1B进而直接抑制心肌细胞线粒体自噬，破坏能量代谢稳态，并最终导致心脏功能障碍。
值得注意的是，CSF1R抑制剂PLX3397治疗有效阻断了这些病理过程，并显著改善了DIC中的心脏功能。本研究将CSF1R-PARP1-IL1B-线粒体自噬轴确定为DIC的潜在治疗靶点，并为心脏免疫代谢调控提供了新见解，对DIC的临床治疗具有前景广阔的意义。
参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2702870
