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数据库Cancer Res：CAR-T的"无级变速箱"，四川大学王永生/李丹发现并行4-1BB信号让T细胞在小细胞肺癌中活得更久、生得更多、衰得更慢
有限的瘤内持久性和不足的增殖能力严重限制了嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在实体瘤中的疗效。
2026年7月23日，四川大学王永生和李丹共同通讯在
Cancer Research
在线发表题为
Parallel 4-1BB Signaling in Dual DLL3/CD56-Targeting CAR-T Cells Triggers Adaptive Proliferation and Functional Persistence to Eradicate Small Cell Lung Cancer
的研究论文。
该研究证明了共表达CD56嵌合开关受体（CSR）并整合并行4-1BB共刺激信号（DBBζ.CBB）的DLL3靶向CAR-T细胞有效解决了这些局限性。在临床前小细胞肺癌（SCLC）模型中，DBBζ.CBB表现出持续的肿瘤浸润、延长的持久性和优越的抗肿瘤活性。
机制上，并行4-1BB信号通过促进早期扩增和记忆维持、在中期阶段驱动高度增殖的效应状态、以及在后期阶段延缓终末耗竭，动态地程序化CAR-T细胞命运，从而维持体内持久性并实现持久的抗肿瘤应答。在DBBζ.CBB建立的瘤内T细胞库基础上，随后的DLL3三特异性T细胞衔接器（TriTCE）给药通过进一步增强CD8⁺ T细胞浸润和整体激活，同时减轻耗竭和终末分化，协同增强肿瘤根除。
总之，这些发现建立了一个临床可转化的组合框架，以增强CAR-T疗法在实体瘤中的疗效和持久性。
通过嵌合抗原受体（CARs）将T细胞重新定向至癌细胞，代表了治疗血液系统恶性肿瘤的有效策略。然而，在实体瘤中的治疗疗效仍不令人满意。有限的向肿瘤迁移和较差的瘤内浸润共同损害了治疗结果。鉴于这些限制，增强CAR-T细胞的增殖能力和功能性持久性是补偿瘤内细胞数量不足和活性欠佳的关键策略。
持续的T细胞功能依赖于T细胞受体结合（信号1）、共刺激（信号2）和细胞因子介导的信号（信号3）的协调整合。目前改善CAR-T疗效的大多数策略集中于增强信号3，通常通过工程化CAR-T细胞分泌细胞因子如IL-7、IL-12和IL-18来实现。
尽管在增强功能方面有效，但这些方法常诱导非选择性激活和扩增，引发安全性担忧。例如，IL-15的逆转录病毒转导已被证明可驱动人CD8⁺ T细胞的不受控制的生长和克隆扩增。此外，超治疗水平的细胞因子可增加细胞因子释放综合征（CRS）的风险，并触发意料之外的免疫抑制反应，最终削弱CAR-T细胞疗效。
图1.平行4-1BB信号驱动动态分化程序，维持肿瘤内持久性并支持长期抗肿瘤作用（摘自
Cancer Research
）
双靶向CAR-T细胞已成为有前景的替代方案。除了减轻由抗原异质性驱动的免疫逃逸外，这些细胞相对于传统的单靶向CAR-T细胞在增殖能力、持久性和细胞毒性方面表现出显著的改善。
基于这一概念，作者假设设计用于利用肿瘤抗原驱动的瘤内增殖以及优化的共刺激信号（信号2）的双靶向CAR-T细胞，可增强CAR-T细胞功能，同时将其扩增限制在肿瘤部位，从而实现治疗疗效和安全性的更好平衡。
在此，作者选择了DLL3和CD56这两个在小细胞肺癌（SCLC）中频繁表达的抗原，分别介导靶向细胞毒性并驱动严格局限于肿瘤部位的CAR-T细胞增殖。使用CD28和4-1BB共刺激结构域，作者构建了四种DLL3/CD56双靶向CAR-T细胞，并系统比较了它们在SCLC模型中的治疗疗效。
作者发现，并行4-1BB信号赋予DLL3/CD56 CAR-T细胞显著的增殖和功能优势。此外，该设计驱动的强大T细胞浸润使得在随后的DLL3三特异性T细胞衔接器（TriTCE）给药后，能够快速体内根除肿瘤。
参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-5261
