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数据库Sci Adv：胃癌转移的“代谢-表观开关”，武汉大学王舒艺等发现ALDH6A1低表达让MMA劫持KDM5C激活侵袭基因
胃癌转移需要代谢重编程，但其关键驱动因素尚不明确。
2026年7月8日，武汉大学王舒艺，熊斌和姬燕晓共同通讯在
Science Advances
在线发表题为
Reprogramming of valine metabolism mediated by abnormally low ALDH6A1 expression promotes invasive metastasis of gastric cancer
的研究论文。该研究通过将CRISPR-Cas9代谢基因敲除筛选与患者转录组数据相结合，作者鉴定出线粒体酶ALDH6A1是一种抗侵袭因子。
ALDH6A1的下调阻断了缬氨酸分解代谢的终末步骤，并导致细胞内甲基丙二酸（MMA）蓄积。MMA竞争性地占据了组蛋白去甲基化酶KDM5C的α-酮戊二酸（α-KG）辅因子结合口袋，抑制其活性，并增加了侵袭相关基因（包括血管生成素-2（ANGPT2）和基质金属蛋白酶7（MMP7））启动子处的H3K4二甲基化（H3K4me2）水平。这种表观遗传重编程促进了小鼠胃癌肝转移。
通过Alda-1药物激活ALDH6A1，或使用左卡尼汀系统性清除MMA，可降低H3K4me2水平、抑制侵袭程序并减少转移负荷。这些发现将ALDH6A1-MMA轴确定为胃癌转移中一个可靶向的代谢-表观遗传通路。
肿瘤转移是一个高度有序、多步骤的级联过程，在此过程中，癌细胞突破基底膜和血管系统，以循环肿瘤细胞的形式存活，在远处微环境中定植形成微小集落，并最终进展为肉眼可见的病灶。
在整个过程中，代谢灵活性不可或缺：细胞内代谢网络的动态重塑以及细胞外代谢物的波动，使肿瘤细胞能够通过有氧糖酵解生成三磷酸腺苷（ATP），通过过度活跃的谷氨酰胺代谢维持生物合成需求，并适应低氧、酸中毒和营养剥夺等恶劣环境。
胃癌在全球范围内的发病率和癌症相关死亡率均位居第五，而转移性播散是其主要死亡原因。由于局部侵袭是远处播散的起始步骤，靶向这一过程为抑制转移和改善患者预后提供了最有效的机会。
多组学分析和大型临床队列研究表明，代谢重编程的程度与胃癌的肿瘤分期、复发风险和预后密切相关。从机制上看，胃癌细胞不仅重新规划营养摄取和分解代谢途径以满足侵袭的能量需求，还利用代谢物作为信号分子，直接激活促侵袭通路。然而，目前仍缺乏对驱动胃癌侵袭的代谢网络的系统性描述。
图1.体内靶向ALDH6A1-MMA代谢轴可减少胃癌肝转移（摘自
Science Advances
）
在本研究中，作者结合了基于侵袭选择的胃癌细胞全基因组CRISPR-Cas9代谢基因敲除筛选，并将筛选结果与患者转录组数据进行了整合。该策略鉴定出ALDH6A1是一个主要的抗侵袭效应因子。作者证明，沉默ALDH6A1会阻断缬氨酸降解的终末步骤，导致甲基丙二酸（MMA）在细胞内积累。
MMA在组蛋白去甲基化酶（HDM）KDM5C的催化口袋处竞争性结合α-酮戊二酸（α-KG），从而减弱其酶活性，增加促侵袭基因启动子处H3K4二甲基化（H3K4me2）的富集，进而激活这些基因的转录。
在体外和小鼠模型中，恢复ALDH6A1的表达或清除MMA均能降低启动子相关的H3K4me2水平，抑制上皮-间充质转化（EMT），并显著减少肝脏定植。临床样本分析显示，ALDH6A1表达与血清MMA水平呈负相关，并且低ALDH6A1表达与不良预后相关。
综上所述，作者的研究结果描绘了一个将氨基酸分解代谢与染色质调控及转移适应性联系起来的ALDH6A1-MMA-KDM5C轴，并表明代谢性激活ALDH6A1或清除MMA是一种预防胃癌播散的可行治疗策略。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb2892
