Cell子刊：四川大学吴泓/敬静等团队揭示H3K18la驱动肝癌抗PD-1耐药的新机制

肝癌患者中，抗PD-1治疗的客观缓解率仍然偏低。肿瘤微环境中CD8⁺T细胞浸润的缺乏和功能失调是导致免疫治疗失败的核心障碍，其背后的耐药机制亟待阐明。

2026年7月28日，四川大学华西医院吴泓、敬静教授等团队在

Cell Reports （IF=7.7）

在线发表了题为

H3K18 lactylation drives CD8+ T cell exclusion and anti-PD-1 resistance in hepatocellular carcinoma

的研究论文。

该研究揭示了肿瘤高糖酵解状态通过组蛋白H3K18la乳酸化修饰驱动肝癌免疫治疗耐药的新机制。该研究将肝癌的代谢重编程与抗PD-1耐药机制相关联，提出了“糖酵解—乳酸化修饰—免疫抑制”调控轴，为克服肝癌免疫治疗耐药提供了明确的理论依据和联合治疗新策略。

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，也是一种高度致命的疾病。近几十年来，癌症免疫治疗取得了显著进展。针对PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断（ICB）已成为晚期HCC的一线治疗。遗憾的是，只有15%–25%的患者对ICB治疗有反应。

较低的免疫反应率严重阻碍其在HCC治疗领域的应用。因此，迫切需要阐明免疫治疗中肿瘤耐药机制，以开发更有效的治疗策略。

对有氧糖酵解的代谢重编程（Warburg效应）是癌症的标志之一。肿瘤细摄取大量葡萄糖以提高ATP水平，从而支持增强糖酵解作用，促进恶性进展和免疫逃避。最新研究显示，组蛋白乳酸化是一种由乳酸介导的表观遗传修饰，在癌症进展中起着关键作用。

例如，组蛋白H3赖氨酸18乳酸化（H3K18la）通过激活眼部黑色素瘤中YTHDF2的表达促进致癌。值得注意的是，有报道指出组蛋白乳酸化与HCC中的免疫抑制性肿瘤微环境密切相关，凸显了其作为免疫治疗靶点的潜力。

然而，组蛋白乳酸化如何促进HCC免疫逃逸，从而削弱免疫治疗反应，目前仍不充分。此外，针对组蛋白乳酸化以提高免疫治疗效果的干预策略仍有待进一步探索。

图形摘要（图源自

Cell Reports

）

在此，研究人员发现，对免疫治疗无反应的肝癌患者，其肿瘤表现出更高的葡萄糖摄取和糖酵解活性，产生大量乳酸。这些乳酸并非简单的代谢废物，而是作为信号分子诱导H3K18la修饰。

在耐药患者中，H3K18la水平显著升高，且与患者更短的总生存期和无进展生存期密切相关。机制层面，H3K18la同时激活了两个关键下游转录因子—TRPS1和ETV1。

其中，TRPS1通过上调葡萄糖转运蛋白GLUT1，强化肿瘤细胞抵抗CD8⁺T细胞杀伤的能力；而ETV1则驱动趋化因子CCL2的表达，在肿瘤周围建立免疫排斥屏障，阻止CD8⁺T细胞的有效浸润。这一“抵抗杀伤”与“排斥进入”的双重机制，共同构成了肝癌对抗PD-1治疗的免疫抵抗屏障。

基于上述发现，研究团队提出了GLUT1抑制剂（BAY-876）+抗CCL2抗体+抗PD-1抗体的三药联合策略，该联合治疗方案在肝癌模型中实现了协同逆转耐药，并重塑肿瘤微环境、有效恢复CD8⁺T细胞的抗肿瘤免疫应答。

四川大学华西医院肝移植中心吴泓教授、兰天副教授、谢坤林副教授及乳腺健康医学研究院敬静教授为本文共同通讯作者。华西医院乳腺疾病中心朱江主治医师、肝移植中心戴昕烨博士为本文的共同第一作者。该研究得到了国家科技重大专项、国家自然科学基金、四川省自然科学基金、华西高峰学科等项目资助。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117761