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数据库PNAS：神经发生的“燃料供应链”，焦建伟/胡宝洋发现过氧化物酶体合成醚脂质喂养线粒体驱动皮层发育
神经发生的特征是多种细胞器的动态结构变化和功能重塑，这些细胞器相互作用形成一个复杂的网络，精确调控包括神经祖细胞自我更新、神经发生和终末神经元发育在内的过程。然而，在哺乳动物皮层发育过程中，过氧化物酶体的时空动态及其在此调控网络中的功能贡献尚未被完全阐明。
2026年7月22日，中国科学院动物研究所焦建伟和胡宝洋共同通讯在
PNAS
在线发表题为
Peroxisomal ether lipid synthesis regulates cortical neurogenesis and maintains mitochondrial energy homeostasis in radial glial cells
的研究论文。
该研究发现放射状胶质细胞（RGCs）表现出富集的过氧化物酶体丰度，而神经分化与过氧化物酶体数量减少和过氧化物酶体自噬增加相关，伴随着脂质代谢程序的重塑。通过PLAAT3-PEX11急性破坏过氧化物酶体损害了胚胎小鼠皮层中的神经分化，而PEX7敲除损害了人皮层类器官中的神经发生进程，支持了皮层发育过程中过氧化物酶体功能的保守需求。
脂质组学和成像分析揭示，过氧化物酶体来源的醚脂质对于驱动神经分化是必需的，并特异性富集于线粒体中。一致地，敲低催化醚脂质生物合成初始步骤的Gnpat减少了神经分化，并破坏了线粒体结构和功能，而蝙蝠醇补充部分挽救了这些缺陷。机制上，醚脂质维持线粒体嵴的结构完整性，从而支持呼吸链活性，进而促进氧化磷酸化并激活NAD⁺相关信号传导。
总之，本工作通过过氧化物酶体动力学和细胞器间串扰突显了神经发生的精确时空调控，并将醚脂质确定为神经发育障碍的潜在治疗靶点。
哺乳动物大脑皮层通过一个高度协调的过程发育，其中脑室区（VZ）和脑室下区（SVZ）中的神经干细胞（NSCs）在胚胎神经发生期间进行对称分裂以实现自我更新，或进行不对称分裂以产生神经元。
这些过程与细胞器重塑密切相关，因为研究表明中心体和溶酶体的不对称遗传、内质网膜扩散屏障以及动态线粒体融合和分裂在放射状胶质细胞（RGC）命运决定中发挥关键作用。
尽管各种细胞器在神经发生中的作用已被广泛表征，但过氧化物酶体在皮层发育过程中的功能贡献在很大程度上仍未被探索，尽管越来越多的证据将过氧化物酶体功能障碍与严重的神经发育障碍联系起来。
过氧化物酶体是单层膜细胞器，其丰度和大小因细胞类型和环境条件而异。其核心功能包括超长链脂肪酸的β-氧化、支链脂肪酸的α-氧化、细胞氧化还原平衡的维持以及醚脂质生物合成的初始步骤。
过氧化物酶体功能对大脑发育的关键重要性已由过氧化物酶体生物发生障碍（PBDs）所证明，这些障碍导致智力残疾、运动功能障碍和早逝。然而，过氧化物酶体调控神经干细胞行为和皮层发育的具体过氧化物酶体动力学和分子机制仍不清楚。
图1.PEX7缺失抑制人类皮质类器官的分化（摘自
PNAS
）
在过氧化物酶体的各项功能中，醚脂质生物合成已被证明对神经发育尤为关键。过氧化物酶体启动醚脂质——特别是缩醛磷脂——的合成，这些合成在内质网中完成。它们作为必需的膜组分，储存多不饱和脂肪酸、调节膜融合特性并保护免受脂质过氧化的损害。
醚脂质在神经发育中的临床意义由点状软骨发育不全（RCDP）所突显，这是一种以严重醚脂质缺乏为特征的破坏性疾病，与严重的神经发育损害和孤独症谱系障碍相关。然而，作者对过氧化物酶体在神经分化过程中如何重塑，以及醚脂质是否在神经发生过程中促进与其他细胞器的功能串扰，仍存在重大知识空白。
在本研究中，作者采用小鼠和人脑类器官模型来研究神经发生过程中过氧化物酶体的分布、动力学和分子机制。作者证明与分化神经元相比，过氧化物酶体在神经干细胞中显著富集，其丰度在分化过程中下降，伴随过氧化物酶体自噬增加。
相应地，过氧化物酶体功能随着发育进程而被重塑，提示其与细胞命运决定密切相关。作者发现过氧化物酶体功能障碍损害神经发生，并将醚脂质鉴定为这种过氧化物酶体依赖性调控的关键介质，从而强调了脂质代谢在细胞命运决定中的核心作用。机制上，醚脂质维持线粒体嵴结构，从而支持呼吸链复合物活性。
通过维持线粒体呼吸和NAD⁺/NADH平衡，它们增强氧化磷酸化（OXPHOS）并激活NAD⁺相关信号传导。总之，这些发现揭示了神经分化过程中由醚脂质介导的功能性过氧化物酶体-线粒体轴，强调了细胞器间通讯在大脑发育中的重要性，并为过氧化物酶体相关神经发育障碍提供了机制性见解。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2600571123
