Science子刊：肿瘤的“氨基酸权衡术”，浙江大学王迪/丁克峰/余伟伟发现多吃精氨酸少拆赖氨酸，掐断T细胞的“代谢燃料”

肿瘤细胞重连其代谢网络以塑造有利于肿瘤生长和免疫逃逸的肿瘤微环境（TME）。随着肿瘤进展，TME中的代谢格局不断变化，这一过程受肿瘤细胞及其与其他TME组分相互作用的动态影响。

作为对抗肿瘤的主要力量，TME中的免疫细胞不断面临营养可用性、代谢偏好和代谢适应的变化，最终诱导免疫功能障碍并削弱免疫治疗的疗效。当前研究主要聚焦于肿瘤细胞在营养摄取上超越免疫细胞并产生免疫抑制代谢物。

然而，肿瘤优化快速增殖与免疫逃逸之间代谢平衡的具体机制仍不清楚。尽管肿瘤细胞消耗营养物质以支持合成代谢，但它们是否也限制某些营养物质和代谢途径的利用以促进肿瘤进展，目前知之甚少。

氨基酸是肿瘤细胞快速增殖所必需的营养物质，其不可获得性可损害T细胞活化和功能。谷氨酰胺、精氨酸和天冬酰胺等非必需氨基酸，以及甲硫氨酸和色氨酸等必需氨基酸，已被报道在TME中耗竭。

氨基酸色氨酸和精氨酸分解代谢的升高也被认为可增强对T细胞免疫的抑制。相比之下，作为必需氨基酸，赖氨酸在生物合成、能量供应和抗氧化活性中发挥不可或缺的作用，但对其在TME中的动态特征及其对肿瘤进展和免疫逃逸的具体影响知之甚少。

一个局限性在于赖氨酸分解代谢途径尚未被充分表征，关键催化酶与相应代谢物之间的关系仍不清楚，阻碍了作者对肿瘤中赖氨酸代谢的理解。先前研究表明，赖氨酸分解代谢酶戊二酰辅酶A（CoA）脱氢酶（GCDH）可在特定肿瘤细胞类型（如黑色素瘤和胶质母细胞瘤干细胞）中促进肿瘤存活和染色质稳定性。

然而，肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞如何动态利用赖氨酸及其分解代谢物来影响肿瘤进展，在很大程度上仍未被探索。

图1.肿瘤进展过程中赖氨酸分解代谢的进行性抑制（摘自

Science Immunology

）

在本研究中，作者发现肿瘤细胞中赖氨酸分解代谢的限制是大多数癌症类型的共同特征。随着肿瘤进展，肿瘤细胞通过溶质载体家族7成员1（SLC7A1）和SLC7A2转运系统在精氨酸和赖氨酸之间切换其利用偏好。

精氨酸摄取和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）活性持续增加，而赖氨酸分解代谢逐渐下调，伴随肿瘤间质液（TIF）中赖氨酸的积累和赖氨酸分解代谢物的减少。在这些代谢物中，由酰基辅酶A脱氢酶（ACADM）产生的戊烯二酸（GC）通过丙酮酸激酶M2（PKM2）戊烯二酰化来重振细胞毒性CD8⁺ T细胞的抗肿瘤效应。

本研究增进了作者对促进肿瘤进展和免疫逃逸的代谢权衡的理解。肿瘤调控营养摄取和利用以耗竭TME中的必需营养素，同时限制免疫激活代谢物的产生，从而为快速生长和免疫逃逸双重需求获得最佳的代谢支持。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.aeb7315