猪身上长人器官？！Cell：破解跨物种造器官核心免疫关卡！全新异种吞噬机制打通人体器官培育赛道

器官移植是终末期脏器衰竭患者的核心救命手段，但全球供体器官长期紧缺已是医学界持续热议的重大民生难题，无数患者因无匹配器官错失治疗机会。跨物种囊胚互补技术被视作解决器官短缺的核心突破口，该技术借助异种动物胚胎作为 “生物容器”，植入异体多能干细胞培育完整功能性器官，可规避人体捐献的数量限制。但过往大量动物实验始终存在难以突破的瓶颈：异种干细胞植入胚胎后大量提前消亡，嵌合效率极低，很难培育出可供移植的成熟脏器。

来自东京综合研究机构干细胞治疗实验室与斯坦福大学的跨国联合团队，在 2026 年 6 月正式于《Cell》刊发重磅研究，首次定义异种吞噬（xenophagocytosis） 这一全新先天免疫机制，完整阐明早期胚胎巨噬细胞主动吞噬存活异种干细胞的分子通路，并配套三套互不干扰的基因编辑方案阻断该免疫清除过程，大幅提升异种细胞嵌合效率，让在动物体内培育人体移植器官的临床目标实现关键突破。

这项研究由 Nakauchi Hiromitsu 教授牵头，团队以大鼠-小鼠嵌合胚胎作为核心研究模型，将大鼠多能干细胞注射至小鼠囊胚体内追踪细胞存活全过程。实验清晰观测到胚胎发育第 9.5 天至 11.5 天阶段，大鼠供体细胞数量出现断崖式衰减，而该发育节点恰好是原始巨噬细胞在胚胎中大量定植、适应性免疫细胞（T/B 细胞）尚未生成的窗口期，这一时序关联提示早期先天免疫细胞是清除异种细胞的核心元凶。

借助流式分选、荧光成像与单细胞转录组测序技术，研究人员直观捕捉到小鼠巨噬细胞内部包裹完整大鼠活细胞，且被吞噬的大鼠细胞并未发生凋亡、无凋亡标志性活化半胱天冬酶信号，由此提出 “异种吞噬” 概念：巨噬细胞无需等待异种细胞凋亡，可直接识别并吞噬生理状态完好的跨物种供体细胞，这也是此前学界从未发现的胚胎先天免疫屏障。

团队完整拆解异种吞噬的分子识别链条：异种胚胎微环境会诱发大鼠干细胞产生持续性细胞应激，细胞内钙离子浓度异常升高，抑制膜翻转酶

ATP11C

的生理功能，导致磷脂酰丝氨酸（PtdSer）从细胞膜内侧外翻至细胞外表面；磷脂酰丝氨酸是经典 “吃我” 识别信号，胚胎巨噬细胞膜表面

Axl

受体可特异性结合该外露脂质，启动吞噬程序清除异种细胞。同种嵌合胚胎内不存在这一连锁反应，同种细胞不会大量外翻磷脂酰丝氨酸，巨噬细胞也不会发起大规模吞噬，这也佐证该通路仅针对跨物种细胞产生特异性清除效应。

三套阻断方案均在大鼠 - 小鼠胰腺互补模型中验证出显著效果，传统仅敲除胰腺发育基因

Pdx1

的小鼠宿主中，大鼠胰腺培育成功率仅 38%；而同步敲除

Pdx1

与巨噬细胞关键基因

PU.1

的双基因编辑宿主，大鼠胰腺生成成功率提升至 73%，培育出的胰腺体积更大，可完整分化胰岛素分泌 β 细胞、胰酶分泌腺泡细胞等全部胰腺功能细胞，脏器功能完整性显著提升。

团队进一步拓展实验至人-小鼠嵌合体系，将经过基因优化的人诱导多能干细胞注入小鼠胚胎，同样观测到异种吞噬现象；敲除宿主

PU.1

减少巨噬细胞后，人源细胞在卵黄囊、胚胎本体中的嵌合比例显著上涨，印证该免疫屏障在人兽跨物种体系中普遍存在，成果具备直接向人体器官培育转化的潜力。

该研究首次揭示演化层面的天然物种保护机制，异种吞噬是哺乳动物胚胎先天免疫自带的 “物种隔离防线”，依靠巨噬细胞清除外来活细胞避免跨物种细胞无序共存，而这条进化保守通路恰恰成为再生医学的核心阻碍。过往研究多聚焦发育时序、细胞黏附等发育层面异种不兼容问题，完全忽略胚胎早期先天免疫清除作用，本成果填补该领域关键机制空白，同时提供三套可落地基因改造手段，直接解决异种干细胞存活难题，为猪、羊等大型家畜体内培育人体肝肾、胰腺等移植器官提供标准化改造思路。

参考文献：

Sicong Wang et al,

Xenophagocytosis blockade enhances interspecies chimerism

, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.016.