Cell子刊：树突状细胞的“乳酸排水泵”，南京医科大学胡志林等发现MCT4维持STING信号激活抗肿瘤免疫

树突状细胞（DCs）是专职抗原提呈细胞，对于协调抗肿瘤免疫应答至关重要。在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤浸润DCs发挥关键的抗肿瘤作用。然而，肿瘤浸润DCs通常呈现功能失调状态。首先，肿瘤细胞与DCs之间的营养竞争会造成DCs内部代谢通路紊乱，阻碍DCs成熟与活化。

除此之外，肿瘤细胞及肿瘤相关细胞分泌的多种免疫抑制因子可诱导肿瘤浸润DCs发生代谢重塑，启动DCs内部免疫耐受相关信号通路，最终促使调节性T细胞（Tregs）活化。与此同时，瘤内DCs自身的代谢改变也会破坏其抗肿瘤功能。

因此，肿瘤浸润DCs代谢信号的扰动会显著改变细胞功能，提示亟需更加全面地阐释肿瘤浸润DCs功能的调控机制。

乳酸蓄积是代谢异常的TME典型特征，并且参与调控免疫细胞功能。已有研究表明，乳酸能够调控肿瘤浸润髓系细胞的m6A修饰，增强其免疫抑制能力；乳酸调控巨噬细胞极化；乳酸还会抑制CD8⁺T细胞功能。与之存在矛盾的是，乳酸同时可增强T细胞干性，提升抗肿瘤免疫水平。

DCs与其他免疫细胞产生的乳酸能够限制线粒体活性氧（ROS）生成，抑制致病性自身免疫T细胞的功能。另有研究证实，乳酸-SREBP2信号轴可诱导致耐受型DCs成熟，推动肿瘤进展。尽管越来越多证据证明乳酸参与调控DCs活性，但胞内乳酸以及乳酸转运体能否调控DCs功能、以及具体调控机制仍尚不明确。

细胞间乳酸转运主要依靠单羧酸转运蛋白（MCTs）介导。其中MCT4，又称溶质载体家族16成员3（SLC16A3），主要在高糖酵解活性细胞中表达，能够缓解胞内乳酸蓄积，维持胞内pH稳态。MCT4在多种肿瘤中高表达，并与不良临床预后相关。

已有研究报道，MCT4介导的乳酸释放可以调控T细胞和巨噬细胞功能。但是，乳酸大量生成以及MCT4驱动的乳酸外排如何影响DCs抗肿瘤免疫，特别是肿瘤浸润DCs，仍有待深入研究。

图形摘要（摘自

Cell Reports

）

本研究证实MCT4在肿瘤浸润DCs中表达上调；MCT4通过调控乳酸外排维持胞内pH稳态，进而保障干扰素基因刺激蛋白（STING）介导的抗肿瘤应答。DCs中MCT4被抑制后会引发胞内乳酸蓄积、pH下降，破坏GTP酶激活蛋白SH3结构域结合蛋白1（G3BP1）与环磷酸鸟苷-腺苷合成酶（cGAS）的相互作用。

该相互作用的破坏阻碍STING依赖的胞质DNA识别过程，削弱抗肿瘤T细胞应答。在ccRCC患者肿瘤组织样本中，MCT4介导的乳酸外排促进STING启动的DCs抗肿瘤效应。本研究证实MCT4-乳酸轴是STING介导DCs抗肿瘤免疫中关键的代谢检查点，提示增强DCs内MCT4活性有望成为肿瘤免疫治疗新策略。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117778