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数据库Cell子刊：乳酸给组蛋白贴上“代谢指纹”，四川大学吴泓等发现H3K18la让肝癌细胞穿上防弹衣筑起隔离墙
糖酵解代谢可促使肝细胞癌（HCC）内部形成免疫抑制微环境，但其在免疫治疗耐药中的作用尚不明确。
2026年7月28日，四川大学吴泓、兰天、谢坤林、敬静共同通讯在
Cell Reports（IF=7.7）
在线发表题为
H3K18 lactylation drives CD8+ T cell exclusion and anti-PD-1 resistance in hepatocellular carcinoma
的研究论文。
PET/CT检测显示¹⁸F-FDG高摄取的HCC患者对抗PD-1治疗应答较差。高糖酵解诱导的H3K18la水平升高与免疫治疗耐药、CD8⁺T细胞浸润不足以及不良预后相关。
抑制H3K18la能够抑制HCC进展，并增强CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫。机制层面，H3K18la提高TRPS1与ETV1启动子区域的染色质可及性，上调二者转录水平。TRPS1进一步促进糖酵解，并介导GLUT1抵抗CD8⁺T细胞旁观者杀伤效应；ETV1诱导CCL2表达，构建免疫抑制微环境，阻碍CD8⁺T细胞募集。
GLUT1抑制剂BAY-876、抗CCL2抗体与抗PD-1抗体三者联用可增强CD8⁺T细胞抗肿瘤免疫。H3K18la-TRPS1/ETV1-GLUT1/CCL2信号轴可作为免疫治疗耐药的生物标志物，阻断该通路能够恢复HCC对免疫治疗的敏感性。
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，恶性程度高、致死率高。近数十年来，肿瘤免疫治疗取得重大进展。靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断疗法（ICB）已成为晚期HCC的一线全身治疗方案。
然而仅有15%~25%的患者能够对ICB治疗产生应答。较低的有效应答率极大限制了该疗法在HCC治疗中的应用。因此，亟需阐明肿瘤对免疫治疗产生耐药的机制，以此开发更有效的治疗策略。
向有氧糖酵解发生代谢重编程是肿瘤细胞的标志性特征。HCC细胞摄取大量葡萄糖提升ATP水平，以此增强糖酵解进程，促进自身恶性进展与免疫逃逸。近期研究表明，组蛋白乳酸化是由乳酸介导、代谢物驱动的表观遗传修饰，在肿瘤进展中发挥关键作用。
在结直肠癌中，突变型KRAS诱导产生的组蛋白H3赖氨酸9位乳酸化（H3K9la）与肿瘤进展相关。已有报道证实，组蛋白乳酸化与HCC免疫抑制型肿瘤微环境（TME）密切相关，具备成为免疫治疗靶点的潜力。但组蛋白乳酸化如何介导HCC细胞发生免疫逃逸、削弱免疫治疗疗效，目前尚不明确。此外，靶向组蛋白乳酸化以提升免疫治疗效果的干预策略仍有待进一步研究。
图形摘要（摘自
Cell Reports
）
本研究证实H3K18la是驱动HCC产生抗PD-1免疫治疗耐药的潜在关键靶点。机制层面，有氧糖酵解造成H3K18la水平升高，提高HCC细胞中转录抑制因子GATA结合蛋白1（TRPS1）与E26转录因子变异体1（ETV1）启动子区域的染色质可及性，诱导二者转录。
H3K18la-TRPS1-GLUT1糖酵解正反馈环路增强HCC细胞抵抗CD8⁺T细胞旁观者杀伤的能力。同时，ETV1通过促进趋化因子（C-C基序）配体2（CCL2）转录，抑制CD8⁺T细胞浸润。
最终，研究证实由GLUT1抑制剂BAY-876、抗CCL2中和抗体与抗PD-1抗体组成的三联治疗方案，可靶向该代谢-免疫信号轴，增强CD8⁺T细胞抗肿瘤免疫，显著提升HCC患者对ICB疗法的应答水平。
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117761
