Nat Chem Biol：百年"饿死肿瘤"策略被反转！小分子“双面弹头”靠过度糖酵解撑死肿瘤细胞

发布时间：2026-08-06来源：生物谷

癌症代谢靶向治疗是当下生物医药热门赛道，围绕经典瓦伯格效应的药物研发持续占据科研与产业关注焦点。近百年前诺贝尔奖得主奥托・瓦伯格就发现标志性肿瘤特征：即便氧气充足，癌细胞仍会疯狂摄取葡萄糖、优先走糖酵解通路供能。

长久以来全球药企的研发思路高度统一：开发各类糖酵解抑制剂，切断癌细胞葡萄糖供给，试图通过 “断粮饿死肿瘤” 实现治疗效果，但这条路线始终存在难以突破的临床瓶颈。癌细胞拥有极强代谢可塑性，单一能量通路被阻断后，会快速切换脂肪酸、氨基酸作为备用能源维持增殖；再加上不同肿瘤、同一病灶内部细胞代谢异质性极强，极易产生药物耐药。放眼全球每年数千万新发晚期癌症患者，多数都会对单一代谢靶向药物失效，代谢抗癌靶点至今没能诞生成熟、普适的临床治疗方案。

既然切断葡萄糖供给行不通，美国德克萨斯大学奥斯汀分校团队跳出固有研发逻辑，提出完全反向的创新策略：不阻断糖酵解，反而强制癌细胞超速消耗葡萄糖，同步废掉脂肪酸氧化这条备用能量通路，双重代谢压力叠加直接诱发肿瘤细胞全面代谢崩溃。

相关成果刊发于

Nature Chemical Biology

，研究团队设计出全新小分子亲电体-药物偶联物（EDC）XJ-4-85，这套分子拥有双重功能模块，类比当下爆款抗体偶联药物（ADC）却具备天然小分子独有优势，为实体瘤代谢治疗开辟全新技术路线。

当前临床热门 ADC 药物依靠大分子抗体识别肿瘤表面抗原，再偶联细胞毒素实现精准杀伤，但短板十分突出：抗体蛋白分子量大、组织穿透能力弱，仅能靶向细胞膜靶点，制备工艺繁琐、生产成本高昂。而 XJ-4-85 属于全小分子偶联体系，分子体积微小，可自由穿透细胞膜直达胞内核心代谢蛋白，无需依赖细胞表面标志物识别，研究团队将其定义为新一代胞内靶向偶联药物。分子两端分别承载两套功能单元，共价弹头模块专门靶向糖酵解限速酶，另一段连接可解离CPT2 选择性毒性载荷，两套功能同步起效，形成 “加速糖代谢+掐断脂肪供能” 双重绝杀效果。

发现一种位点特异性、全蛋白质组选择性共价PFKL激活剂

XJ-4-85 的共价弹头能够位点特异性、全蛋白质组高选择性修饰肝脏型磷酸果糖激酶 1（

PFKL

）第 677 位赖氨酸残基，该位点恰好位于酶的别构调节区域。共价修饰完成后，

PFKL

会被永久锁定在高活性 R 四聚体构象，相当于持续踩下糖酵解通路油门，迫使癌细胞无节制摄取、分解葡萄糖，胞内果糖-1,6-二磷酸等大量糖酵解中间产物持续堆积，打破细胞代谢稳态。

与此同时，共价键形成瞬间会自动释放解离型载荷，该分子精准抑制肉碱棕榈酰转移酶 2（CPT2）活性，CPT2是线粒体脂肪酸 β-氧化的核心守门蛋白，被阻断后癌细胞无法转运长链脂肪酸进入线粒体供能，彻底失去脂肪这条备用能源补给通道。

癌细胞两套核心能量通路同步遭受致命冲击：糖酵解过载带来大量毒性代谢中间产物堆积，脂肪氧化通路彻底瘫痪，双重代谢应激叠加下肿瘤细胞无法维持基础增殖与存活需求，最终走向凋亡。研究通过冷冻电镜（3.2 Å 分辨率）解析 XJ-4-85 与PFKL的复合蛋白结构，完整阐明共价修饰、构象稳定的分子机理。同时借助热蛋白质组分析、稳定同位素碳示踪代谢组等多组学手段，验证双重代谢扰动的连锁细胞反应，完整拆解这套全新抗癌分子的作用链条。

该疗法对肿瘤细胞具备天然选择性，核心根源在于肿瘤与正常细胞的代谢基线差异。各类实体瘤会持续高表达

PFKL

，糖酵解是维持增殖的核心支柱，一旦被强制持续激活，代谢过载带来的毒性损伤会急剧放大；且营养匮乏、药物胁迫环境下，癌细胞高度依赖脂肪酸氧化作为代偿供能方式，

CPT2

抑制会精准击中其代谢软肋。

反观正常体细胞糖酵解本就维持低水平稳态，同时对脂肪酸氧化依赖度低，两条通路同步扰动后承受的代谢压力微弱，药物脱靶毒性更低。体外细胞实验证实，XJ-4-85 对黑色素瘤、急性髓系白血病、三阴性乳腺癌、肺癌、肝癌、神经母细胞瘤等多类癌细胞均存在显著增殖抑制效果，具备跨癌种广谱抗癌潜力。在黑色素瘤皮下荷瘤小鼠体内实验中，每日腹腔给药的治疗组肿瘤体积大幅缩减，小鼠全程无明显体重下降、脏器毒性等不良反应，安全性表现良好。研究同步构建

PFKL、CPT2

基因敲除肿瘤细胞对照模型，证实药物抑瘤效果必须同时依赖两个靶点，缺一不可，完整佐证双重协同作用机制。

这项研究目前仅完成体外细胞与小鼠临床前动物验证，距离人体临床试验、最终药物上市仍存在漫长研发周期，靶点给药剂量、人体耐受度、长期毒性、肿瘤微环境干扰等诸多变量仍需持续验证。

但从抗癌药物研发逻辑层面，该 EDC 小分子偶联模式实现范式革新，彻底扭转近百年 “抑制糖酵解抗癌” 的固有思路。过往研发思路始终试图堵死癌细胞能量供给渠道，却忽略肿瘤强大代谢代偿能力；而 XJ-4-85 采用 “过度激活肿瘤固有代谢通路，同时废掉代偿能源” 的反向策略，主动制造代谢内爆，相当于把癌细胞赖以生存的糖代谢引擎持续拉高转速，再彻底拆除脂肪备用油箱，最终让细胞自身代谢系统彻底崩盘。从瓦伯格效应被发现至今，抗癌代谢疗法终于跳出单一“断粮”思维，证明“过度代谢撑死癌细胞”是具备完整分子、动物实验支撑的可行抗癌路径，也为后续胞内双靶点小分子偶联药物开发提供标准化设计模板。（

生物谷）

参考文献：

Jiang, X., Lynch, E.M., Lyu, C. et al.

A covalent PFKL activator suppresses tumor growth

. Nat Chem Biol (2026). doi：10.1038/s41589-026-02289-9

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