五度妙笔
企业透视镜
API商城
数据库JEM：从抗癌 CAR-T 跨界治哮喘！改造“免疫刹车细胞”一针长效缓解花粉过敏
当下 CAR-T 细胞疗法是生物医药领域顶流热点，这类经基因编辑、搭载人工受体蛋白的免疫细胞早已在临床上用于白血病等恶性肿瘤，靠精准靶向杀伤癌细胞实现长效控癌。
而在《Journal of Experimental Medicine》最新发表的临床前研究里，瑞士洛桑大学的科研团队跳出抗癌赛道，把这套细胞改造思路反向利用，给负责平息炎症的免疫抑制细胞装上专属识别受体，精准按住免疫系统对花粉过敏原的过激反应，在小鼠模型里同时实现哮喘的治疗与预防，这套技术未来还有望覆盖食物、尘螨等各类过敏性疾病，为千万难治性过敏患者开辟全新治愈路径。
哮喘是全球高发慢性呼吸道顽疾，目前全球患病总人数超 3 亿，其中六成以上属于过敏性哮喘。春季、夏季飘散的桦树花粉、草花粉，或是日常接触的尘螨，都会诱发过敏人群体内过激的 2 型免疫反应，Th2 细胞大量分泌IL-4、IL-5、IL-13等促炎因子，接连触发 IgE 抗体升高、气道嗜酸粒细胞大量聚集、气道黏液疯狂堆积、气道平滑肌持续收缩，最终造成喘息、胸闷、呼吸困难，重症发作甚至会直接危及生命。
当前唯一能从根源调节过敏体质的方案是过敏原特异性免疫疗法（AIT），通过循序渐进增加过敏原给药剂量重塑免疫耐受，但这项疗法存在明确使用禁忌 —— 完全无法用于重度、控制不佳的哮喘患者，而这部分重症人群恰恰承担着最高的哮喘急性发作、住院乃至死亡风险。同时市面上各类靶向促炎因子的生物制剂只能临时压制症状，无法建立长期免疫耐受，每年人均治疗成本高达 2 至 4 万美元，带来沉重的经济负担。
该研究通讯作者、洛桑大学医院副教授 Yannick D. Muller 直言，当下临床极度缺少安全、长效、能适配重症过敏哮喘的全新方案，用以重建人体对过敏原的正常免疫耐受。
调节性 T 细胞（简称 Tregs）是人体自带的 “免疫刹车”，它能通过消耗促炎因子IL-2、分泌抗炎因子IL-10与TGF-β、削弱树突状细胞的促炎能力多重途径，及时叫停过度的免疫炎症，一直被学界视作自身免疫病、过敏性炎症的理想治疗载体。
现阶段已有多项临床试验验证 Tregs 的治疗潜力，但天然多克隆 Tregs 存在致命短板：不具备抗原特异性，无法精准定位过敏发生部位，整体抑制效果十分有限。为突破这一瓶颈，Muller 团队借鉴 CAR-T 细胞的基因编辑逻辑，尝试给 Tregs 定制靶向特定过敏原的人工受体，让 “免疫刹车” 只在接触过敏原时精准启动，不干扰人体正常抗感染免疫。
研究团队选定欧洲高发过敏原桦树花粉主要致敏蛋白Bet v 1作为靶向目标，欧洲 8%~16% 人群会对桦树花粉致敏，且桦树过敏原会和榛树、苹果树、桃树等多种植物过敏原发生交叉过敏，大幅加重患者过敏负担。
研究人员先从桦树过敏患者外周血中分离特异性 B 细胞，筛选出 4 株全新高亲和力抗Bet v 1单克隆抗体，解析抗体识别的抗原表位后，截取抗体识别抗原的单链可变片段（scFv），串联CD28铰链区、跨膜区、胞内共刺激结构域与CD3ζ信号传导结构域，搭建出全新人工受体——嵌合过敏原受体（简称 CAlleR），再通过慢病毒载体将编码 CAlleR 的基因导入原代人源、鼠源 Treg 细胞，得到 CAlleR 改造型 Tregs。
团队先开展体外细胞实验验证这套改造细胞的工作逻辑，这里也发现了一项颠覆传统 CAR-T 认知的全新活化机制：游离的可溶性Bet v 1单体过敏原无法单独激活 CAlleR 信号通路，只有同时搭配识别Bet v 1不同表位、不与 CAlleR 竞争结合位点的非竞争性抗体，才能稳定游离过敏原、完成受体交联，进而充分激活 CAlleR Tregs。这一活化过程完全依赖抗原提呈细胞表面的 Fcγ 受体（FcγR），抗原 - 抗体复合物结合树突状细胞的 FcγR 后，完成可溶性过敏原的交叉提呈，触发 Treg 细胞上调OX40、4-1BB活化标志物，大幅提升对过敏效应 T 细胞的抑制能力。对比普通未改造的多克隆 Tregs，CAlleR 8 亚型 Tregs 展现出最强活化水平与抑制功能，因此成为后续体内动物实验的核心候选。
研究设计了两套小鼠模型，分别验证 CAlleR Tregs 的治疗与预防效果。第一套为治疗模型：先持续给小鼠滴注桦树花粉提取物，诱导稳定过敏性气道炎症，再回输 CAlleR 8 改造 Tregs。结果显示，接受细胞治疗的小鼠支气管肺泡灌洗液中总炎症细胞、嗜酸粒细胞占比显著下降，气道激活型嗜酸粒细胞数量大幅减少，灌洗液内抗炎因子IL-10浓度明显上升，肺组织内促炎因子IL-4、IL-13、IL-17分泌被强力抑制。经 PAS 特殊染色观察，小鼠气道黏液堵塞情况明显缓解，气道高反应性显著改善，对乙酰甲胆碱刺激的气道阻力、肺组织弹性损伤均明显减轻。第二套为预防模型：先给小鼠回输 CAlleR 8 Tregs，再持续接触桦树花粉诱导致敏。只有 CAlleR 8 改造 Tregs 能提前阻断气道炎症发生，小鼠几乎不出现嗜酸粒细胞浸润、气道黏液增生与肺功能损伤，单纯空载 CAR 对照 Tregs 仅能产生微弱保护作用，证明抗原特异性是实现长效防护的关键。
科研人员还借助荧光示踪技术探明了改造 Tregs 的体内归巢机制：回输后的 CAlleR 8 Tregs 会主动迁移至花粉刺激后的肺部与纵隔引流淋巴结，并且在纵隔淋巴结中优先和抗原提呈CD11c
+
树突状细胞形成稳定细胞间接触，完成局部免疫抑制调控。无特异性的对照 CAR Tregs 虽也能少量浸润肺部，但无法和树突状细胞高效互作，抗炎效果大打折扣。
Muller 团队的这项研究完整提供了 CAlleR Tregs 用于过敏性哮喘的概念验证与临床前动物证据，证实靶向Bet v 1的工程化 Tregs 既能逆转已经成型的花粉诱导气道过敏炎症，也能提前阻断哮喘发病。和当下热门的杀伤型 CAR-T 细胞相比，CAlleR Tregs 具备更安全的应用优势，Treg 细胞无过度增殖风险，几乎不会释放大量促炎因子，大幅规避 CAR-T 常见的细胞因子风暴毒性，同时还能通过分泌表皮调节素直接修复气道损伤，兼顾抗炎与组织修复双重作用。
不过这项研究现阶段仍存在不少待解决局限，也为后续临床转化指明了方向。目前实验仅聚焦桦树PR-10家族过敏原，而多数重症哮喘患者属于多重致敏，同时对尘螨、花粉等多种无关过敏原过敏，后续需要验证 CAlleR Tregs 的旁观抑制效果，以及多靶点 CAlleR 组合改造方案。动物模型里细胞抑制幅度仍有提升空间，可通过串联多种过敏原 scFv 优化受体结构，强化可溶性抗原识别能力。实验仅追踪细胞回输后 5 天内的活性，缺少长期刺激下 Treg 细胞 Foxp3 稳定性、体内存活时长的数据，且尚未探究改造 Tregs 对过敏 B 细胞 IgE 分泌的调控作用。从长远转化角度，这套 CAlleR 改造框架不局限于桦树花粉，替换 scFv 片段就能靶向屋尘螨、花生、坚果等各类食物与吸入过敏原，有潜力开发通用型过敏细胞治疗平台。
Muller 表示，未来团队将持续开展长期动物观察、多致敏原模型测试，同时收集花粉季过敏患者外周血开展体外细胞试验，摸索最佳细胞回输时机与给药方案，评估该疗法是否能和传统过敏原脱敏疗法联用，降低传统治疗的不良反应。随着全球过敏人群逐年增长、CAR-T 细胞疗法不断向自身免疫、过敏性疾病拓展应用，这种 “给免疫刹车装上精准导航” 的细胞改造技术，有望彻底改变重症过敏性哮喘、难治性食物过敏的临床治疗格局，为常年饱受过敏折磨的患者提供一次输注、长期耐受的全新治疗选择。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Ana Alcaraz-Serna et al.
Chimeric allergen receptor regulatory T cells suppress birch pollen allergic airway inflammation
, Journal of Experimental Medicine (2026). DOI: 10.1084/jem.20252201.
