Nature：老年人大脑中超25%的小胶质细胞来自骨髓

小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞，负责清除细胞碎片、监测神经组织变化并参与炎症反应。

基于小鼠等实验动物建立的谱系追踪研究认为，

小胶质细胞在胚胎发育早期起源于卵黄囊，定植于脑部后，在整个生命周期中主要依靠局部自我更新来维持

。

近年来，一些研究在老年人脑内发现了带有造血系统突变的髓系细胞，但尚不清楚这只是少数异常克隆的特殊行为，还是人类衰老过程中较为普遍的细胞迁移现象。

今天，由

斯坦福大学Julia A. Belk、Howard Y. Chang和Siddhartha Jaiswal

等人领衔的团队，在《自然》上以加速预览形式发表一篇重要研究论文。

他们发现，

骨髓造血干细胞产生的髓系细胞可以进入老年人的脑实质，逐渐获得小胶质细胞的分子特征，并在部分个体中构成相当大比例的小胶质细胞群

。这一过程可能从70多岁甚至更早开始，并随衰老逐渐增强。

由于直接追踪人体细胞来源极其困难（人类无法像实验动物那样进行基因工程荧光标记），研究人员转而寻找一种内源性的追踪方法。

他们巧妙地利用了人类在衰老过程中，造血干细胞分裂天然累积且可遗传的“核体细胞突变”，作为天然的家族条形码。通过开发

“乘客突变辅助克隆追踪”方法（PACT）

，研究人员成功在人类死后脑组织与配对的生前血液样本中，实现了直接的细胞谱系追踪，避免了对动物模型的依赖。

研究人员先在具有已知克隆性造血驱动突变的个体中验证了PACT。随后，他们将分析扩展到20名具有不同造血克隆特征的老年捐献者。结果显示，

所有接受分析的个体脑内都能找到骨髓来源克隆的踪迹

。能够进入大脑的克隆不只包含DNMT3A、TET2等已知驱动突变，由未知原因形成的造血克隆，以及部分染色体异常克隆也具有这种能力。

这些突变究竟存在于脑实质小胶质细胞中，还是来自血管内残留白细胞或血管周围巨噬细胞，是研究必须解决的问题。研究人员对脑组织进行了单核染色质开放性分析，发现

几乎所有脑内造血来源细胞都聚集在小胶质细胞群中，表现出SALL1、TMEM119等小胶质细胞标志，同时缺少血液单核细胞和血管周围巨噬细胞的主要特征

。

空间取样进一步显示，相应突变存在于远离大血管的脑实质区域。研究样本中，血管周围巨噬细胞只占脑内髓系细胞的极小部分，难以解释观察到的大量突变细胞。因此，这些

骨髓来源细胞不仅进入了大脑，还在位置和染色质状态上获得了老年小胶质细胞的大部分特征

。

根据血液和脑组织中的突变比例，研究人员估算，

骨髓来源细胞占小胶质细胞的中位比例约为26.4%，不同个体从5.3%到81.6%不等

。血液中的造血克隆越大，它在脑内小胶质细胞群中的占比通常也越高。相同克隆还出现在枕叶皮层、壳核和小脑等不同区域，提示这种定植并不局限于某个脑区。

研究人员注意到，在控制血液克隆大小后，较早形成的克隆在脑内通常占据更高比例，可能是因为它们拥有更长的进入和定植时间。与70多岁的捐献者相比，更高龄个体脑内的替代程度更大。研究人员据此提出，

骨髓来源细胞对小胶质细胞群的补充可能随年龄加速

。

研究人员还使用线粒体DNA突变进行了独立谱系追踪。在一名未接受骨髓移植的老年捐献者中，

同一个线粒体DNA变异同时标记了骨髓造血祖细胞、髓系细胞和约15%的脑内小胶质细胞，支持它们具有共同来源

。

骨髓来源细胞与原有小胶质细胞并非完全无法区分，部分细胞在ITGA4、NAV3等基因附近表现出细微的染色质差异。但总体来看，它们已经获得老年小胶质细胞的大部分表观遗传特征。

研究尚未系统比较两类细胞的吞噬能力、炎症反应和神经支持功能，因此还不能断言二者在全部功能上完全相同。

值得一提的是，研究人员还分析了克隆性造血与阿尔茨海默病的关系。

在具有死后病理诊断的队列中，各类克隆性造血合并计算后，与较低的阿尔茨海默病风险相关（OR=0.46）

。已知单核苷酸或插入缺失突变驱动的克隆，以及驱动原因不明的克隆，都呈现相似方向。研究人员推测，

部分进入大脑的造血来源细胞，可能具有较强的淀粉样蛋白或tau蛋白吞噬能力

。

总的来说，这项研究改变了科学家观察人脑免疫系统的方式。老年大脑的小胶质细胞群，可能并非一个从胚胎期维持至终身的细胞群体。血液和大脑之间存在持续的细胞交流，骨髓来源的髓系细胞能够进入脑实质，并参与重塑人类衰老中的小胶质细胞组成。这为理解脑免疫衰老、神经退行性疾病及小胶质细胞替代治疗提供了新的生物学基础。