JCI：杭州师范大学研究团队揭示腺癌向神经内分泌癌“转分化之门”的关键钥匙

发布时间：2026-08-07来源：iNature

肿瘤通常通过谱系状态的隐匿性转变获得侵袭性特征并逃避细胞类型特异性治疗方案。然而，调控癌中谱系可塑性的潜在机制尚未明确。

2026年7月23日，杭州师范大学Liu Zhe、Ma Zhenyi共同通讯在

Journal of Clinical investigation

在线发表题为

PAX5 modulates vascularization and contributes to neuroendocrine lineage transition during carcinoma progression

的研究论文。该研究表明转录因子PAX5驱动神经内分泌癌转分化。

PAX5在SCLC中高表达，直接激活VEGFA等促血管生成因子，诱导缺乏周细胞的异常血管，形成缺氧微环境，从而维持NE谱系。

敲除PAX5使SCLC失去NE特征；在肺/前列腺腺癌中过表达PAX5则促使其转分化为SCNC并增强转移。抗血管生成药物可阻断此过程。血管微环境是谱系可塑性的关键，为防转分化提供新策略。

SCNC是一种高度侵袭性、致死性且广泛转移的癌症，可起源于几乎所有的上皮器官，包括肺和前列腺。原发性SCLC占肺癌的15%，而原发性SCPC罕见，占前列腺癌的不到1%。

SCNCs表现出与其他上皮癌高度不同的病理和生物学特征：它们体积更小、倍增时间更短、表达神经内分泌程序、表现出近乎普遍的TP53和RB1失活，并经常出现Notch、TGF-β和Hippo通路的破坏。

大多数SCNCs最初对标准全身治疗有反应，但迅速产生耐药性并以更高的转移能力复发。几十年来，SCNC治疗的实质性进展一直受到对驱动该恶性肿瘤及其逃逸化疗敏感性的分子机制理解有限的阻碍，导致其被指定为“难治性癌症”。

重要的是，复发性小细胞癌在获得对化疗药物耐药性时常失去NE并获得非NE特征。这种从NE到非NE状态转变的机制完全未知。

机理模式图（图源自

Journal of Clinical investigation

）

在该研究中，研究人员发现PAX5（一种神经/淋巴转录因子）导致神经内分泌（NE）谱系转变。PAX5在侵袭性人NE癌细胞和组织中高表达，但在非NE癌细胞和组织中不表达。

在Rb1fl/fl;Trp53fl/fl小鼠中删除Pax5导致肿瘤血管减少、NE形态学特征丧失以及ASCL1、NCAM和SYP表达降低，而在CC10-rtTA;TetO-hEGFRex19del/T790M小鼠腺癌和LNCAP前列腺癌异种移植物中异位表达PAX5则诱导血管生成微环境和NE形态。

重要的是，抗血管生成药物减少了Rb1fl/fl;Trp53fl/fl肿瘤的NE特征，并阻断了PAX5诱导的NE转化。这些研究证明了血管生成微环境在NE谱系转变/维持中的重要作用，提示靶向PAX5及其下游信号可能调节导致SCNCs和腺癌治疗失败的谱系转变。

参考消息：https://www.jci.org/articles/view/190596

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