Nat Communi：脂肪肝“变脸”MASH的关键推手，重庆医科大学胡文全等发现ACSS2的“第二职业”驱动组蛋白巴豆酰化炎症风暴

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其更为严重的亚型——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），已成为全球性流行病。MASH以肝脏炎症、肝细胞气球样变以及纤维化为特征，可进展为肝硬化与肝细胞癌（HCC）。

炎症是单纯脂肪变性MASLD向免疫激活型MASH进展的核心驱动因素；12%–40%的MASLD患者会发生该病理转变。这一转变与多种诱因相关说明肝脏潜在代谢功能紊乱由多重因素共同介导。

炎症诱导的肝细胞死亡会释放损伤相关分子模式（DAMPs），进而招募免疫细胞，并刺激肿瘤坏死因子（TNF）等肝毒性因子生成，进一步加重病变。然而，启动炎症级联反应、推动MASLD向MASH进展的确切机制尚不明确。

乙酰辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）是ACSS家族的关键成员，该酶可催化游离乙酸生成乙酰辅酶A。除在细胞能量代谢中发挥核心作用外，ACSS2能够调控多种乙酰化修饰过程，并被证实参与多种病理进程。

既往研究表明，ACSS2与ACLY在脂质代谢中功能存在重叠，但ACSS2代偿性上调会削弱该治疗效果；同时抑制ACLY与ACSS2可更有效地缓解炎症与纤维化。由此可见，ACLY与ACSS2在肝脏脂质代谢中存在协同且代偿的相互关系。

除转录调控外，ACSS2对炎症发挥复杂、依赖环境的调控效应，无法简单将其归类为统一的促炎或抗炎分子。这种功能可塑性取决于细胞类型、疾病背景、刺激类型与代谢状态。

人群罹患MASLD及其他代谢紊乱的风险存在个体差异，但总体随年龄增长而上升。这种年龄相关的功能衰退通常源于细胞衰老与器官老化。衰老是一种不可逆的细胞周期阻滞状态，是组织退行性病变与机体衰老的核心驱动因素。

衰老细胞（SCs）的标志性特征是分泌多种炎症介质，统称为衰老相关分泌表型（SASP）。在MASH进展过程中，脂毒性、氧化应激与DNA损伤促使肝脏内衰老细胞累积，大量释放SASP，放大肝脏炎症反应。尽管细胞衰老在神经退行性疾病、心血管疾病中已有充分研究，但细胞衰老在MASH发病机制中承担的具体功能尚不明确。

同种异体炎症因子1（AIF1）是胞质钙结合蛋白，属于促炎调控因子，同时也是活化免疫细胞的核心标志物。AIF1通过调控细胞因子释放、ROS生成、吞噬作用等关键生物学过程，介导炎症与免疫相关疾病发生发展。

近期一项研究报道，肥胖女性巨噬细胞内AIF1mRNA水平高于非肥胖女性，且其表达量与胰岛素抵抗呈正相关。尽管AIF1广泛参与各类炎症过程，但在MASH进展期间，AIF1驱动肝细胞脂质蓄积与炎症发生的具体机制仍不清楚。

图形摘要（图源自

Nature Communications

）

本研究证实，肝细胞特异性敲除ACSS2可通过减轻脂肪变性、炎症及纤维化，抑制MASH进展。整合多组学与RNA测序分析结果显示，ACSS2通过表观遗传途径促进AIF1介导的炎症与肝细胞衰老，进而推动MASH发生发展。

在MASH动物模型中，药物抑制ACSS2能够改善肝脏脂肪变性、炎症与纤维化；而过表达ACSS2则会加重上述病理损伤。ACSS2缺失会抑制KAT5介导的组蛋白巴豆酰化修饰，下调AIF1表达，进而抑制炎症反应与肝细胞衰老。

综上，本研究提出ACSS2/KAT5–AIF1轴是一条全新调控通路，该通路通过关联炎症与肝细胞衰老促进MASH进展，有望成为潜在治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75819-7