《Nature》头条！100万人基因“大海捞针”：FNIP1罕见突变携带者心血管代谢疾病风险直降60%

能量代谢和脂质代谢的紊乱是冠状动脉疾病、肥胖、2型糖尿病和代谢相关脂肪肝病（MASLD）等心脑代谢性疾病的共同驱动因素，这些疾病共同构成了全球最主要的死亡原因。甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇（TG:HDL）比值被提出作为机体代谢状态的生物标志物，与胰岛素抵抗、2型糖尿病和冠状动脉疾病密切相关。

2026年8月5日，再生制药公司Luca A. Lotta团队在

Nature

在线发表题为

FNIP1 variants are associated with favourable metabolism in 1 million humans

的研究论文。

该研究利用来自全球11个队列超过100万名个体的外显子测序数据，系统挖掘了调控TG:HDL比值的罕见编码变异，并鉴定出FNIP1-FLCN通路作为心脑代谢疾病的潜在治疗靶点。

100万人的“基因淘金”

研究团队整合了来自美洲、欧洲和亚洲11个队列的1,032,116人的外显子测序数据，评估罕见蛋白质编码变异与TG:HDL比值之间的关联。他们鉴定出59个独立基因，这些基因在肝脏和脂肪组织中表达，是能量平衡、储存和代谢的关键调控因子。值得注意的是，其中23个（占39%）编码已获批或临床阶段的药物靶点——意味着这些发现具有快速的转化潜力。

全外显子组分析中发现的TG:HDL比值基因相互作用及其在能量代谢中的作用概览（图源自

Nature

）

FNIP1：天生的“代谢保护盾”

FNIP1基因中的超罕见蛋白质截短变异（等位基因频率仅0.01%）引起了研究团队的特别关注。FNIP1编码一种抑制能量消耗和线粒体代谢的蛋白。携带这些罕见突变的个体表现出：

1.更低的TG:HDL比值

2.更低的肝脂肪含量

3.更低的血糖水平

4.更良好的脂肪分布

5.约60%降低的心血管代谢性疾病风险

相当于“这些幸运的突变携带者天生自带一个代谢保护盾”。

功能验证

在原代人肝细胞中敲除FNIP1可诱导脂质降解和溶酶体基因表达。联合敲除Fnip1与其同源基因Fnip2，或敲除其相互作用蛋白Flcn，则可防止高脂饮食小鼠的体重增加、减少肝脏脂肪，并提高胰岛素敏感性。

意义

需要客观指出的是：该研究为遗传关联研究，FNIP1抑制作为治疗策略的安全性和有效性仍需临床试验验证。FNIP1-FLCN通路在正常生理中的功能（如对肌肉能量代谢的影响）也需要充分考虑以避免脱靶效应。

尽管如此，这项研究为心脑代谢疾病的治疗提供了重要的新范式：它通过超大规模外显子测序从人群遗传学角度验证了FNIP1-FLCN通路在人类能量代谢中的核心作用，并提示抑制FNIP1可能成为一种全新的治疗策略。对于全球负担沉重的心血管代谢疾病而言，FNIP1代表了一个从人类遗传学直接走向药物靶点的“基因-to-药物”范例。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10864-2