Nat Communi：浙江大学蔡秀军/高向伟发现结直肠癌化疗耐药新机制与逆转策略，靶向RPL22L1特异性核糖体

发布时间：2026-08-10来源：iNature

核糖体异质性已成为基因表达的一层调控机制，但其在癌症中的生物学功能仍缺乏充分解析。

2026年8月4日，浙江大学蔡秀军、高向伟共同通讯在

Nature Communications（IF=18.1）

在线发表题为

Translational control by RPL22L1-specific ribosomes enhances DNA repair and chemoresistance

的研究论文。

本研究发现核糖体蛋白RPL22的旁系同源物RPL22L1是结直肠癌细胞DNA损伤应答（DDR）的关键调控因子。DNA损伤可诱导RPL22L1上调并整合进入核糖体，形成RPL22L1特异性核糖体。

核糖体图谱分析表明，含有RPL22L1的核糖体优先翻译具有高度结构化5’非翻译区（5’UTR）的mRNA。RPL22L1通过非帽依赖机制促进ATRX的翻译。随后ATRX将DNA‑PKcs招募至DNA损伤位点，进而提升DNA修复能力。RPL22L1缺失会造成可被利用的DDR缺陷，在体外与体内使癌细胞对顺铂以及PARP抑制剂变得敏感。

综上，本研究揭示DDR中由特化核糖体介导的翻译程序，并提示RPL22L1可作为基于DDR的癌症治疗的潜在治疗靶点。

为维持基因组稳定性，细胞进化出一套精密复杂的机制网络，统称为DNA损伤应答（DDR），该网络包含DNA修复、细胞周期检查点、细胞凋亡以及基因表达调控。DDR通路缺陷在肿瘤中十分常见；由于肿瘤细胞高度依赖残存的DDR活性，该缺陷会产生治疗可利用的弱点。

DNA损伤类肿瘤治疗手段已成功利用这类弱点，近年来，靶向DDR通路核心组分的选择性抑制剂也得到开发。典型代表为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，其可选择性杀伤同源重组（HR）修复缺陷的肿瘤，例如携带BRCA1或BRCA2突变的肿瘤。

对调控DNA修复的调控网络开展持续研究，有望为基于DDR的治疗策略发掘合成致死靶点。

核糖体传统上被认为是执行蛋白质合成的均一、被动的分子机器，如今越来越多研究证实其属于具有异质性、功能特化的复合体。核糖体组分可响应各类细胞状态发生动态改变。近期研究表明，同一细胞的不同亚细胞区室之间，核糖体组分也可存在差异。

这种时空异质性使核糖体能够主动调控基因表达，尤其可对具备特定结构特征的mRNA翻译过程进行调控。小鼠相关研究直观体现了核糖体异质性的功能意义：特定核糖体蛋白功能异常会引发截然不同的发育缺陷。另外，由RPL39L组装形成的雄性生殖细胞特异性核糖体，在调控雄性生育能力中发挥专属功能。

图形摘要（摘自

Nature Communications

）

越来越多证据表明，核糖体蛋白在肿瘤中会发生表达改变、突变或翻译后修饰，进而重塑核糖体组分，并影响mRNA翻译过程。例如，多种肿瘤中RPS6发生磷酸化，可促进含TOP基序转录本的翻译。慢性淋巴细胞白血病中，RPS15突变调控整体蛋白质合成与翻译保真性。

含有RPL15的核糖体促进核糖体蛋白编码mRNA翻译，进而驱动乳腺癌转移。但特化核糖体在不同肿瘤背景、不同肿瘤类型中的功能尚不明确，特定核糖体选择性调控mRNA翻译的分子机制仍有待阐明。本研究证实，DNA损伤可诱导结直肠癌（CRC）细胞形成含有RPL22L1的特化核糖体。

这类RPL22L1特异性核糖体通过类IRES机制促进ATRX等DNA修复基因的翻译。RPL22L1介导的DNA修复会使肿瘤细胞对顺铂与PARP抑制剂产生治疗易感弱点。

本研究揭示了由特化核糖体驱动、参与DNA修复的翻译调控程序，并提示RPL22L1可作为基于DDR的肿瘤治疗潜在靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-76283-z

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