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数据库NSR：中科院长春应化所肖春生等开发新型纳米平台，破解蛋白质药物“胞内宿命”
蛋白质在细胞摄取和内体逃逸后的自噬降解是细胞内蛋白质递送中一个显著但尚未充分探索的挑战。这凸显了能够同时实现胞质递送和自噬抑制的递送载体的需求。
2026年7月20日，中国科学院长春应用化学研究所肖春生、Yi Xuan共同通讯在
National Science Review（IF=18.1）
在线发表题为
Stepwise-coordinated polymeric nanoplatform enables traceless cytosolic protein delivery and autophagy blockade for enhanced tumor therapy
的研究论文。
该研究首次报道了一种可示踪胞内蛋白递送兼自噬抑制的聚合物纳米平台，通过pH可逆亚胺硼酸酯和GSH响应二硫键实现了RNase A与HCQ的协同递送和顺序释放。
该策略不仅解决了蛋白药物的胞内递送障碍，更首次系统阐明了胞质递送后自噬（包括线粒体自噬） 是限制蛋白药物疗效的关键“第三屏障”，并通过HCQ抑制自噬流有效破除这一屏障。
蛋白质在多种生物学过程中充当关键介质，包括信号转导、代谢和免疫调节。由于其高特异性、效力和生物相容性，基于蛋白质的治疗药物已被广泛开发用于治疗糖尿病、癌症和自身免疫性疾病等疾病。
然而，它们的临床转化在很大程度上仍局限于细胞外靶点，主要受到两个关键障碍的阻碍：质膜阻挡细胞进入，以及内体屏障捕获内化蛋白并促进其降解，从而阻止胞质进入。
为应对这些挑战，已设计了多种递送载体，包括细胞穿透肽、聚合物、脂质和无机纳米颗粒，以促进胞质蛋白递送。尽管在增强细胞摄取和内体逃逸方面取得了进展，但这些系统经常无法保护蛋白质免受细胞自我解毒机制（如自噬）的降解——这是内体逃逸后阶段一个关键且未充分探索的障碍。
机理模式图（图源自
National Science Review
）
在此，研究人员报道了一种基于定制两亲性三嵌段共聚物的逐步协调聚合物纳米平台，该平台能够实现功能性蛋白质的无痕胞质递送，同时抑制自噬。该系统包含三个模块化嵌段：一个mPEG隐形外壳、一个通过pH敏感亚氨基硼酸酯实现可逆蛋白质偶联的PGBA嵌段，以及一个通过自焚二硫键接枝自噬抑制剂羟氯喹的PGCQ嵌段。
以核糖核酸酶A作为模型治疗蛋白，证明了在酸性内溶酶体中蛋白质的高效释放、同时发生的HCQ促进的内体逃逸，以及谷胱甘肽触发的胞质HCQ释放。
释放的HCQ通过抑制蛋白质的自噬降解和RNase A诱导的线粒体自噬，显著增强了RNase A诱导的细胞凋亡。此外，通过将胞质递送与自噬抑制相结合，该平台在多种蛋白质中产生了显著的功能增强，包括绿色荧光蛋白、β-半乳糖苷酶和辣根过氧化物酶，证明了其广泛的实用性。
该工作建立了一种用于增强细胞内蛋白质效力的强效无痕递送和自噬阻断策略，在基础研究和生物医学应用中具有巨大潜力。
参考消息：https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwag446/8738142
