IF=81！让STING以错误姿势“握手”，中国药科大学徐晓莉/肖易倍/尤启东/南京大学孙凌云发现分子胶通过诱导非典型二聚化抑制自身免疫

cGAS-STING通路是先天免疫的核心信号轴，负责感知胞质DNA并启动抗微生物和抗肿瘤免疫。然而，该通路的持续异常激活会导致失控的过度炎症，与多种自身炎症性疾病密切相关——包括婴儿期起病的STING相关血管病变（SAVI）、艾卡迪-戈蒂埃综合征（AGS）、皮肌炎（DM）和系统性红斑狼疮（SLE）。

目前STING抑制的主流策略要么占据CDN结合位点（竞争性抑制），要么共价修饰关键残基（如H151靶向Cys91）。

2026年8月4日，中国药科大学徐晓莉、肖易倍、尤启东及南京大学医学院附属鼓楼医院孙凌云在

Signal Transduction and Targeted Therapy

在线发表题为

A molecular glue induces aberrant STING oligomerization and inhibits autoinflammatory diseases

的研究论文，该研究另辟蹊径：用分子胶让STING以“头对头”的错误姿势二聚化，既不激活也不恢复单体，而是直接“拧歪”信号通路。

分子胶的反向运用

分子胶在STING领域此前主要用于促进线性聚合——作为免疫激动剂用于抗肿瘤治疗。但这篇首次将其反向运用：让STING以非典型的“头对头”构型二聚化，破坏其正常的线性寡聚组装，从而抑制下游信号传导。

相当于“让两个士兵面对面敬礼而不是并肩列队，整个队伍就无法前进”。

DDO-6501被鉴定为一种强效的STING抑制剂（图源自

Signal Transduction and Targeted Therapy

）

DDO-6513：结合在“翅膀”上的分子胶

共晶结构显示，DDO-6501和DDO-6513均与STING蝴蝶状LBD的翅状区域结合，该区域与内源性CDN结合位点有显著差异。功能实验进一步表明，DDO-6513可诱导STING在内质网上发生高阶寡聚化，但不会启动下游信号传导或激活cGAS-STING通路。

临床前验证

在AGS（1例）、DM（10例）和SLE（30例）患者外周血单核细胞中，经DDO-6513处理后，I型干扰素标志物水平显著降低。优化衍生物DDO-7432表现出增强的药物性质和优异的口服生物利用度。在C57BL/6JSTING-Hu肌炎小鼠模型中，DDO-7432经口服后展现出显著优于共价抑制剂和CDN口袋抑制剂的抑制效果。

意义

需要客观指出的是：该研究目前主要在小鼠模型中验证体内疗效，DDO-7432在人体中的安全性和有效性仍需临床试验确认。此外，分子胶诱导的非典型二聚化对STING其他功能（如自噬）的影响也需进一步评估。

尽管如此，这项研究为STING驱动的自身炎症性疾病提供了全新的治疗范式：它首次证明通过分子胶诱导蛋白质非典型寡聚化可以有效抑制信号传导，为靶向聚合物依赖性蛋白的治疗策略开辟了新方向。

对于目前缺乏有效口服疗法的SAVI、AGS、DM和SLE患者而言，DDO-7432代表了一种机制新颖、口服便利、疗效优异的潜在治疗选择。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02863-6