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数据库Adv Sci：脊髓星形胶质细胞的“免疫检查点”，复旦大学张玉秋/肖晓发现SHP1守住大门不让T细胞点燃慢性疼痛
慢性疼痛由脊髓内部复杂的神经‑免疫交互作用维持，但星形胶质细胞如何限制免疫放大效应尚不明确。
2026年8月3日，复旦大学张玉秋、肖晓共同通讯在
Advanced Science（IF=14.1）
在线发表题为
Loss of SHP1 in Spinal Astrocytes Triggers T-Lymphocyte Infiltration and Nociceptive Hypersensitivity
的研究论文。
本研究发现含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶‑1（SHP1；由Ptpn6编码）是脊髓神经炎症与伤害性痛觉过敏的关键抑制因子。脊髓背角星形胶质细胞特异性敲除SHP1会引发星形胶质细胞显著形态改变，C‑X‑C基序趋化因子配体10（CXCL10）表达升高，血脑屏障（BBB）完整性遭到破坏，并促进活化T淋巴细胞浸润至脊髓实质。
这些浸润的T细胞促进小胶质细胞活化，增强兴奋性突触传递，升高生长抑素（SOM）阳性神经元的兴奋性，最终诱发伤害性痛觉过敏。
机制层面，T细胞招募受SHP1依赖的调控环路所调控，SHP1介导信号转导及转录激活因子1（STAT1）去磷酸化，进而抑制Cxcl10转录。阻断STAT1‑CXCL10‑CXCR3信号轴可减轻T细胞浸润与伤害性痛觉过敏。研究发现在神经病理性疼痛发生发展过程中，脊髓SHP1表达显著下调，同时伴随CXCL10上调。
在星形胶质细胞中过表达SHP1可明显抑制星形胶质细胞活化，并缓解保留性神经损伤（SNI）诱发的机械性异常疼痛。
综上，本研究揭示由星形胶质细胞确立的免疫检查点可抑制神经炎症加剧与疼痛持续存在，提示SHP1是慢性疼痛极具潜力的治疗靶点。
近期研究强调脊髓星形胶质细胞在调控伤害性信号处理过程中的关键作用。光遗传学激活脊髓星形胶质细胞可直接诱发痛觉过敏。在慢性疼痛状态下，活化的脊髓星形胶质细胞释放多种促炎细胞因子与趋化因子，参与中枢敏化。
上述研究结果表明脊髓星形胶质细胞是痛觉过敏的重要调控因子。过去二十年间，胶质‑神经元‑免疫细胞动态网络这一概念受到广泛关注，凸显免疫应答对疼痛通路的调控作用。外周免疫细胞，尤其是T淋巴细胞，可在损伤后浸润至中枢神经系统（CNS），促进神经病理性疼痛的发生与持续。然而驱动T淋巴细胞浸润的机制，以及星形胶质细胞在此过程中是否发挥作用，尚不明确。
含Src同源2结构域的磷酸酶‑1（SHP1）由Ptpn6基因编码，是人与小鼠体内保守的蛋白酪氨酸磷酸酶。多项研究证实SHP1是外周免疫细胞多条免疫信号通路的重要负向调控因子。抑制SHP1可降低TCR激活阈值，扩增T淋巴细胞库。
在CNS内，星形胶质细胞具备类免疫特性，并参与BBB的结构构成。SHP1缺陷会使脑内反应性星形胶质细胞显著增多，表现为胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达上调。但SHP1是否直接调控CNS内星形胶质细胞的免疫功能仍不清楚。SHP1同样参与疼痛调控。
本课题组及合作团队的研究发现，SHP1是程序性死亡配体‑1发挥镇痛效应的关键下游介质，在急性与慢性疼痛条件下作用于DRG神经元的钠通道、TREK2K⁺通道以及TRPV1通道。此外，SHP1介导DRG神经元中电压门控质子通道（Hv1）抑制所产生的镇痛作用。
迄今为止，关于SHP1在伤害性信号传导中的研究大多聚焦于外周感觉神经元，而其在CNS中，尤其是星形胶质细胞这类非神经元细胞中的功能尚不明确。鉴于SHP1已被证实具备免疫调控功能，且已知星形胶质细胞参与疼痛调控，研究提出假设：SHP1通过星形胶质细胞介导的免疫调控机制参与脊髓伤害感受过程。
图形摘要（摘自
Advanced Science
）
本研究结合基因操作技术、单细胞核RNA测序、靶位点剪切与标签化（CUT&Tag）以及功能学分析，探究SHP1在脊髓星形胶质细胞中的作用。
研究检测到SHP1在脊髓星形胶质细胞中表达；选择性敲除该细胞的SHP1会增加脊髓内T淋巴细胞浸润，升高脊髓背角（SDH）生长抑素阳性（SOM⁺）神经元的兴奋性，并诱发伤害性痛觉过敏。此外，研究探究了星形胶质细胞特异性SHP1敲除对星形胶质细胞类免疫特性的影响。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76932
