Pharmacological Research：南京大学魏继武团队开发全球首款LDLR循环屏蔽抗体，实现长效降脂并克服免疫复合物毒性

在动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗中，降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平是核心诉求。目前，靶向PCSK9的单克隆抗体（如依洛尤单抗）主要通过在血液中中和游离的PCSK9配体发挥降脂作用。然而，这种“配体中和”策略在长期临床应用中面临药理学瓶颈。

当患者联合使用他汀类标准降脂药时，会触发内源性PCSK9的代偿性上调，导致系统性抗原负荷急剧增加，从而限制了抗体的疗效。此外，持续形成的抗体-PCSK9免疫复合物会在肝外组织（如肾皮质）中沉积，可能引发潜在的长期安全和毒性问题。

近日，南京大学医学院魏继武团队在国际药理学顶刊

Pharmacological Research

在线发表了题为

A recyclable antibody shield preserves LDL receptor homeostasis and enables durable lipid control without immune complex formation

的研究论文。

该研究创新性地提出了一种“受体屏蔽结合内源性回收”的新型抗体治疗模式，成功克服了长效降脂与免疫复合物毒性之间的矛盾。

靶向受体：开发新型空间屏蔽抗体

针对传统单抗靶向循环配体的局限，研究团队转变治疗思路，开发了一种名为αLR-Ab的人源嵌合抗体。与依洛尤单抗不同，αLR-Ab并不直接结合血液中的PCSK9，而是精准靶向肝细胞表面低密度脂蛋白受体（LDLR）的EGF-A结构域。

通过占据这一关键位点，αLR-Ab在空间上形成了位阻屏障，有效阻止了PCSK9与受体的结合。这种将靶点从游离配体转移到细胞膜受体的策略，使得抗体的治疗效力不再受制于血液中 PCSK9 浓度的波动，极大提升了对系统性抗原负荷的耐受性。

机制探索：内源性回收介导受体长效保护

在阐明结合位点后，研究团队进一步揭示了αLR-Ab的胞内转运命运。实验证实，αLR-Ab在结合LDLR后并非仅停留在细胞表面，而是会跟随受体一同内吞进入细胞，并巧妙地利用了LDLR天然的Rab11循环内体途径，有效避免了被转运至溶酶体降解的结局。

随后，该抗体与受体复合物被重新运送回细胞膜表面，实现了循环利用。得益于这种内源性回收机制，在体外高PCSK9负荷的挑战下，αLR-Ab展现出了比依洛尤单抗高出8倍的抗原耐受力。在严重高胆固醇血症小鼠模型中，单次注射αLR-Ab即可维持长达24天的LDL-C抑制效果，而依洛尤单抗的疗效在第12天便开始显著衰退。

优势显著：避免免疫复合物形成与组织沉积

在确立长效降脂优势的同时，研究团队系统评估了该策略的安全性。由于αLR-Ab不与血液中的可溶性PCSK9结合，从根本上消除了循环免疫复合物的形成基础。动物模型研究表明，接受αLR-Ab治疗的小鼠血清中游离PCSK9稳态未被破坏，且未检测到高分子量的免疫复合物。

与依洛尤单抗引发的肾皮质严重沉积形成鲜明对比，αLR-Ab完全避免了免疫复合物在肾脏等靶外组织的沉积，且未引发 IL-1β等血清炎症因子的异常升高，展现出优异的全身安全性。

此外，αLR-Ab还能显著逆转高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性，并有效降低具有高度致动脉粥样硬化作用的循环氧化低密度脂蛋白（oxLDL）水平，为改善整体脂质代谢提供了更广泛的获益。

魏继武团队提出的“受体屏蔽结合内源性回收”机制，有别于传统的配体中和或受体降解策略，为在慢性疾病中维持受体稳态定义了一种全新的治疗模式。

该研究不仅为心血管代谢疾病提供了更安全、长效的潜在干预路径，也为其他依赖受体循环维持稳态的慢性疾病生物制剂开发提供了重要的理论支撑。

本项研究于2026年8月6日在线发表。南京大学医学院韩毅峰和钱鹏为该论文的共同第一作者，该工作得到了临港国家实验室、国家自然科学基金以及南京大学医药生物技术全国重点实验室的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2026.108371