Adv Sci：声动力遇上基因治疗，山东大学李杰等团队发现智能纳米颗粒通过p53通路实现HCC“1+1>2”协同杀伤

肝细胞癌（HCC）具有发病隐匿、进展迅猛、预后极差的临床特征。尽管近年来诊断与治疗技术取得一定进展，但HCC患者整体预后差、晚期患者5年生存率极低，临床治疗仍面临巨大难题，亟需研发全新的治疗策略。

此外，诊疗分离会加重正常组织损伤与毒副作用，同时降低抗肿瘤治疗的整体效率与精准度。因此，构建兼具诊断与治疗功能的一体化诊疗平台，对提升HCC患者治愈率与生存预后具有重要研究价值。

CD24已被证实是多种恶性肿瘤中高表达的癌蛋白，同时也是不良预后标志物。抗体阻断、基因沉默、异位/诱导表达相关研究均证实CD24能够促进肿瘤增殖。除调控细胞增殖外，CD24还参与肿瘤转移过程。

一项针对前列腺癌的突破性研究表明，p14可变阅读框（ARF）可通过与核磷蛋白（NPM）相互作用稳定定位于核仁，而CD24能够竞争性阻断ARF与NPM的结合，造成ARF蛋白降解，使MDM2表达上调，最终下调p53蛋白水平。

该研究证明CD24是全新的上游致癌调控因子。研究推测HCC中同样存在CD24-ARF-p53调控通路，沉默CD24表达有望成为极具潜力的治疗手段。

然而高效实施基因治疗仍存在诸多难点：核酸类药物体内稳定性差、肿瘤靶向递送能力不足。近年来纳米医学成为药物/基因递送、增强肿瘤治疗效果的热门研究方向。在各类纳米载体中，介孔二氧化硅纳米粒（MSN）凭借独特优势备受关注。

但传统MSN递送体系仍存在明显缺陷：主动靶向能力弱、缺乏肿瘤微环境响应释药特性、仅具备单一治疗模式。为解决单一治疗模式的局限，借助联合协同疗法提升抗肿瘤效果，本研究将声敏剂负载至MSN内部，实现超声（US）介导下基因治疗联合声动力疗法（SDT）。

同时该MSN递送体系具备优异的US成像性能，为构建影像引导型协同诊疗一体化平台奠定基础。

本研究选用生物相容性良好的天然壳聚糖（CS）作为包覆层，壳聚糖富含羟基与氨基，可提供充足反应位点，用于后续乳糖酸（LA）与2,3-二甲基马来酸酐（DMMA）双功能修饰。

其中，LA可特异性识别去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），使纳米平台主动靶向HCC细胞；DMMA可与壳聚糖形成酸敏感β-羧酰胺键，赋予纳米平台肿瘤微环境pH响应型电荷反转特性。该双功能修饰设计可实现精准肿瘤靶向与病灶定点释药，有效提升治疗效果，降低脱靶带来的正常组织损伤。

图形摘要（摘自

Advanced Science

）

基于上述研究背景与结构设计优势，本研究制备一种经双功能修饰的新型MSN纳米平台，内部负载吲哚菁绿（ICG）与CD24siRNA（siCD24），外层包覆LA-CS-DMMA（LCD）保护壳，同时集成靶向响应、声动力-基因协同治疗、US成像多重功能。

本研究设计与现有报道存在明显区别：该纳米平台同时整合肿瘤靶向、微环境触发电荷反转、声敏剂与治疗基因共递送、US影像引导治疗多重功能，在传统MSN体系中鲜有报道。尤为突出的是，目前几乎无MSN纳米平台被开发用于调控CD24-ARF-MDM2-p53信号通路以治疗HCC，进一步体现本设计的创新性。

本研究系统表征该纳米平台的理化性质、体外作用效果与体内抗肿瘤疗效。该多功能纳米平台可高效靶向HCC，通过声动力-基因协同疗法抑制肿瘤生长，为HCC靶向临床治疗提供可靠的实验依据。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76922