NCB：饿不死的癌细胞，厦门大学陈航姿团队发现OGDH用琥珀酰辅酶A"盖章"METTL3，解锁NRF2翻译逃生门

癌细胞依赖葡萄糖。然而，许多肿瘤组织的葡萄糖浓度显著低于周围非肿瘤组织，使得适应葡萄糖剥夺对癌症发展至关重要。为应对葡萄糖稀缺，癌细胞利用替代营养素，包括谷氨酰胺、脂肪酸和乳酸。

作者先前证明，在葡萄糖饥饿下，核受体Nur77转位至线粒体，通过与TPβ3相互作用促进脂肪酸氧化。然而，癌细胞在葡萄糖剥夺期间如何适应氧化还原应激的潜在机制仍不清楚。

二硫化物死亡是一种新近鉴定的氧化还原依赖性细胞死亡形式，主要在葡萄糖饥饿条件下发生。在葡萄糖饥饿期间，通过磷酸戊糖途径产生的NADPH显著受损。在此类条件下，进一步消耗NADPH的代谢过程（如胱氨酸还原为半胱氨酸）加剧了细胞内二硫化物应激。

这种应激以肌动蛋白细胞骨架内异常二硫键为特征，导致肌动蛋白网络破坏和二硫化物死亡。机制研究表明WAVE调控复合物促进二硫化物死亡，而NRF2–TrxR1轴和内质网应激应答抑制二硫化物死亡。然而，肿瘤细胞调控这些通路以逃避二硫化物死亡的机制在很大程度上仍不清楚。

图1.HSPA9-OGDH-METTL3-NRF2轴在黑色素瘤细胞对葡萄糖饥饿适应中的工作模型（摘自

Nature Cell Biology

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NRF2（由NFE2L2编码）通过调控含抗氧化反应元件（ARE）的基因（如HMOX1（编码HO-1）、TXNRD1（编码TrxR1）和NQO1）的表达来调节抗氧化应答。在正常条件下，NRF2通过KEAP1介导的泛素化快速降解。

在氧化应激下，包括亲电修饰在内的多种机制抑制KEAP1介导的NRF2降解。尽管对翻译后调控进行了广泛研究，但NRF2翻译调控在很大程度上仍然未知。

蛋白质翻译可通过信使RNA修饰来调控，其中N6-甲基腺苷（m6A）是最普遍的形式。m6A主要发生在DRACH序列（其中R=A或G，H=A、C或U）中，并富集于终止密码子、3′非翻译区（UTRs）和长内部外显子附近。

包括METTL3、METTL14、WTAP、METTL16在内的甲基转移酶复合物安装m6A修饰，而去甲基酶FTO和ALKBH5去除它们。m6A阅读器蛋白，包括YTH结构域蛋白、HNRNPs、IGF2BPs和eIF3，通过mRNA稳定性、剪接和翻译效率影响基因表达。

当癌细胞遭遇葡萄糖剥夺时，糖酵解依赖性能量产生变得不可持续。作者提出三羧酸循环（CAC）酶促进肿瘤细胞适应葡萄糖饥饿。α-酮戊二酸（α-KG）脱氢酶复合物（OGDHC）——一种由OGDH、二氢硫辛酰胺S-琥珀酰转移酶（DLST）和二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLD）组成的CAC限速酶——催化α-KG脱羧以产生琥珀酰辅酶A。

先前研究表明OGDHC通过控制α-KG和琥珀酰辅酶A水平调节组蛋白去甲基化和琥珀酰化。然而，OGDHC是否在代谢应激下调控细胞死亡仍不清楚。作者发现黑色素瘤细胞需要OGDHC来在葡萄糖饥饿下逃避二硫化物死亡。

OGDHC催化的琥珀酰辅酶A促进METTL3琥珀酰化，通过m6A依赖性机制决定NRF2翻译，促进TrxR1表达和二硫化物死亡逃避。长期葡萄糖饥饿导致OGDH氧化失活；然而，HSPA9保护免受氧化并维护OGDH活性。作者的发现阐明了HSPA9–OGDH–METTL3–NRF2轴在黑色素瘤适应葡萄糖剥夺中的关键作用。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41556-026-02042-3