Mol Cell：内质网膜的“巡逻工”，北京大学陈晓伟等发现TorsinA定位失衡位点并召集CLCC1修补队

脂质产生、储存和动员的精确协调对于细胞和全身稳态至关重要。由血浆脂质控制功能障碍导致的脂质代谢异常，代表了心脏代谢疾病的主要危险因素，并且是所谓的头号杀手。大量脂质通过含ApoB的脂蛋白转运至循环中，并在代谢活跃的肝脏肝细胞或肠道肠细胞的内质网（ER）腔内初始组装。

在此过程中，脂蛋白必须跨ER膜获得大量中性脂质和磷脂，但调控这些跨双层脂质通量的分子机制尚未被完全定义。在初始组装后，大量脂蛋白通过COPII运输机器以由肝细胞和肠细胞中分泌货物受体SURF4调控的选择性方式离开ER。

ER是脂质合成和分泌的核心枢纽。虽然中性脂质在ER双层的叶之间合成，但磷脂在胞质叶不对称产生，并随后由TMEM41B等磷脂混杂酶易位至腔叶。ER跨膜蛋白CLCC1与TMEM41B混杂酶协作以促进脂质移动，从而许可脂蛋白生物发生和随后的大量脂质运输。

CLCC1或TMEM41B的缺失导致脂质通量的灾难性破坏，导致巨大的ER包被脂滴（geLDs）、严重的ER双层扭曲以及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的急剧加速发展。

有趣的是，CLCC1动态形成识别这些失衡ER双层的寡聚体并促进随后的TMEM41B招募，从而突显了磷脂作为一个严格调控的动态过程，对细胞和全身脂质稳态至关重要。

图1.全文总结图（摘自

Molecular Cell

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Torsins（torsinA、torsinB、torsin2、torsin3和torsin4）属于AAA+ ATP酶超家族，执行多种细胞功能。然而，torsins是唯一定位于ER腔内的AAA+ ATP酶，并在维持核被膜（NE）——一种特化的ER连续体——的完整性中发挥关键作用。

人类torsinA的杂合突变破坏运动神经元功能并导致早发性肌张力障碍，而torsinA的纯合缺失导致更罕见的、更严重的疾病——先天性多发性关节挛缩症5型（AMC5）。尽管数十年来受到广泛关注，但torsins的确切分子功能和潜在底物仍不清楚。

此外，尽管torsins长期以来被提议作为“去折叠酶”以解聚客户蛋白复合物，但这些ATP酶缺乏构成经典去折叠酶活性所需中心孔的关键残基。有趣的是，肝脏torsinA失活破坏了脂蛋白分泌并在小鼠中诱导显著的MASH病理，这在很大程度上类似于由CLCC1或TMEM41B缺失引发的缺陷，尽管torsins在脂质控制中的潜在机制仍不清楚。

在此，作者显示torsins作为CLCC1的类组装激活因子发挥作用，以维护脂质稳态和ER膜完整性。定量蛋白质组学鉴定出torsins在ER双层失衡诱导时选择性结合CLCC1。密切重现CLCC1/TMEM41B缺陷的独特表型，肝脏torsinA失活诱导脂质错误沉积到geLDs中并驱动显著的ER双层失衡。

在细胞水平上，torsins是CLCC1寡聚化及其向双层不对称位点招募所必需的。在体外，torsins直接成核CLCC1寡聚化，从而揭示了这些腔内ATP酶的一种意外分子活性。重要的是，异位CLCC1表达在肝脏torsinA缺陷背景下恢复了细胞和全身脂质稳态，将CLCC1定位为torsins在脂质分配和膜稳态中的主要下游效应物。

参考消息：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00503-4