Nature子刊：李晋/黄河/周璐/俞飚合作提出糖尿病治疗新策略，通过代谢重编程驱动β细胞新生

功能性β细胞的丢失是糖尿病的标志。使用供体或诱导多能干细胞来源的胰岛进行胰岛移植，已在临床上被证明有效。然而，供体胰岛的有限可及性限制了这种方法的广泛采用。尽管近期使用干细胞来源胰岛的临床试验显示出前景，但仍然迫切需要内源性再生功能性β细胞的策略。

数十年的工作尝试将肝细胞、胃肠细胞、胰腺外分泌细胞或非β内分泌细胞（如α细胞或γ细胞）转化为产生胰岛素的细胞。特别是人α细胞已被证明适合于这种转化。大多数细胞重编程策略依赖于关键转录因子的操控。此外，几种靶向表观遗传调控因子或转录因子的化学物质也被证明可在α细胞中诱导β细胞样特征。

其中，GABA膳食补充剂已被测试其在1型糖尿病患者中的治疗潜力。不幸的是，临床试验未能显示GABA对β细胞功能的有益效应，并报告了一些副作用，这突显了需要新的化学方法来诱导内源性β细胞再生。

Polycomb抑制复合物2（PRC2）——由EZH2、EED、SUZ12和RbAP46/RbAP48组成——是一种重要的表观遗传介质，通过组蛋白H3在赖氨酸27处的三甲基化（H3K27me3）调控转录。已开发出几种PRC2抑制剂，其中至少一种已被批准用于癌症治疗。

尽管PRC2的破坏在小鼠中触发β细胞去分化和葡萄糖不耐受，但其他研究通过将胰腺外分泌细胞重编程为产生胰岛素的细胞，报道了PRC2抑制对胰岛功能的保护效应。然而，PRC2在胰腺α细胞中的作用，特别是在α细胞向β细胞转分化的背景下，仍然未知。

图1.全文总结图（摘自

Nature Chemical Biology

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雄激素受体（AR）是一种参与转录调控的核受体。AR的拮抗剂（如恩杂鲁胺）已广泛用于前列腺癌的治疗，而其激动剂在代谢疾病治疗中显示出潜力。AR可与转录因子ETV1物理相互作用，并且通过这种相互作用，AR可能通过调控前列腺癌细胞中相关基因的转录来调节细胞代谢。

AR信号调节β细胞的胰岛素分泌，而ETV1已被报道为肠道L细胞产生肽YY的关键调控因子。然而，AR–ETV1复合物在调节胰岛细胞特性中的作用仍有待阐明。

内源性代谢物在肥胖和糖尿病的发展中发挥多种作用。鉴于α和β细胞对葡萄糖的不同应答，它们与葡萄糖相关的代谢通路可能不同。尽管先前研究已分析了α和β细胞中的代谢物，但这些代谢差异的功能重要性被低估了，部分原因是识别限速步骤的灵敏度、可重复性和时间分辨率的局限性。

关键地，代谢重编程是否能驱动胰岛细胞特性的变化仍然未知。

在本研究中，作者进行了一项表型筛选，并将PRC2抑制剂鉴定为α细胞中β细胞富集基因（包括Pdx1和Ins2）表达的潜在诱导剂。进一步分析揭示PRC2抑制降低了ETV1的乙酰化并削弱了AR与ETV1之间的相互作用。AR或ETV1的药理学抑制在α细胞中促进了β细胞样特征。

借助最先进的技术，作者确认AR抑制通过抑制糖原合成和增强磷酸戊糖途径（PPP）来重编程α细胞代谢。由甲酯化6-磷酸葡萄糖酸（ME-6-PG）处理启动的直接代谢重编程——其在细胞内水解为6-磷酸葡萄糖酸（6-PG），一种关键的PPP中间代谢物——在小鼠α细胞和纯化的原代人α细胞中均诱导了β细胞样特征。

使用谱系示踪小鼠模型，作者在体内证明了PRC2抑制、α细胞特异性Etv1缺失、AR药理学抑制和ME-6-PG处理后的α细胞向β细胞转化。值得注意的是，Etv1缺失、AR抑制和ME-6-PG给药改善了链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型中的糖尿病相关症状。

总之，作者的研究表明代谢重编程是一种可行且有前景的β细胞再生策略，在未来的糖尿病治疗中具有显著潜力。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41589-026-02293-z