Nature：叶海峰团队将益生菌改造为可口服的“智能虚拟器官”，实现血糖闭环精准调控

发布时间：2026-08-13来源：生物世界

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

利用工程化设计细胞持续且受控地递送降糖药物，已被公认为糖尿病治疗的有效策略。然而，现有技术依赖于外部信号控制，或通过合成基因网络将程序植入哺乳动物细胞，而这些技术因涉及细胞移植，从而引发安全性担忧。

2026 年 8 月 12 日，华东师范大学生命科学学院、上海尚思自然科学研究院叶海峰教授团队（管宁子、孔德强、高纤云为论文共同第一作者）在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Glucose-responsive probiotics for glycaemic modulation in mice and monkeys 的研究论文。

该研究报道了一种名为 GIFT 的可口服递送的工程化益生菌“活体药物”，该研究首次将合成生物学中的基因线路编程与人体天然生理调控逻辑相融合，将拥有百年安全史的益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN）改造为可口服的“智能虚拟器官”——使其像人体肠道 L 细胞一样，实时感知血糖波动并自主分泌治疗性 GLP-1，在 2 型糖尿病小鼠和糖尿病猴模型中实现了“感知-响应-调节-反馈”的完整闭环血糖管理。这一突破不仅将血糖控制从注射时代推进到口服时代，更开辟了“人工活体器官替代”的精准医疗新范式。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种可口服递送的工程化益生菌活体药物——GIFT，其具备葡萄糖感知与功能响应能力，可基于“感知-响应”机制调控糖尿病患者的血糖水平。研究团队基于合成基因回路构建了一种葡萄糖传感器，该回路整合了葡萄糖响应型转录调控因子 HexR，并与合成启动子相偶联。当携带该葡萄糖传感器的工程化益生菌经口服给药后，能够在肠道内短暂定植，并响应超过正常阈值的葡萄糖水平，进而调控治疗性转基因 GLP-1 的表达。这一设计的精妙之处在于：治疗性分子产量与血糖浓度直接挂钩，血糖越高，产药越多；血糖回落，产药自动停止——实现按需生产与闭环调控。

研究团队进一步在多种糖尿病小鼠模型和非人灵长类模型中证明了该工程化益生菌对血糖控制的有效性，表明长期口服给药可明显改善血脂谱，同时减缓多种糖尿病并发症的发生与发展。

研究团队还进一步将 GIFT 与临床广泛使用的注射型 GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽进行了头对头比较，结果显示，司美格鲁肽注射后出现了过敏反应、甲状腺相关不良反应、肝损伤和急性炎症以及胃肠道反应，与胰岛素联合使用时显著增加低血糖事件。而口服 GIFT 未发生这些副作用，根本原因在于其“血糖依赖性启动”机制构成了天然的防过量安全屏障：仅在血糖过高时启动，在血糖正常时自动停工。这一对比凸显了“闭环智能调控”相较于“开环持续给药”的范式优越性。

总的来说，该研究开发的基于益生菌的”活体药物“能够根据实时血糖水平进行治疗性剂量调节，提供了一种无需细胞移植、可编程且可口服递送的“感知-响应”平台，适用于代谢性疾病治疗。

论文通讯作者叶海峰研究员表示，GIFT 作为一种“口服型人造肠道 L 细胞”，通过耦合葡萄糖感应与按需 GLP-1 分泌，为糖尿病精准管理提供了全新思路。它也证明了“活体药物”作为一种新型治疗模式的可行性，未来或可为更多代谢性疾病设计和部署定制化的“口服虚拟器官”。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10909-6

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