登上Cell、Science！聚焦新靶点+新分子，多项研究引领CNS疾病治疗趋势

拓展CNS疾病靶点版图

如今，CNS疾病的靶点探索在持续关注单一病理蛋白的同时，也逐步拓展至对细胞稳态与分子通路的多维度调控。2026年上半年的多项研究进展印证了这一趋势，科学家们致力于恢复细胞正常功能、纠正代谢通路的失衡，为多种CNS疾病提供了潜在靶点。

在阿尔茨海默病（AD）进程中，小胶质细胞由清除异常蛋白、保护神经元的“守护者”转变为“破坏者”，通过持续释放炎症因子加剧损伤，清除β-淀粉样蛋白（Aβ）的能力也被削弱。今年上半年，两项发表于Neuron期刊的研究从小胶质细胞的功能失调机制出发，为AD干预找到了两个潜在的新靶点。

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线粒体DNA的增多是驱动小胶质细胞炎症的关键因素，第一项研究阐明了其背后的调控链条——KAT7-Cmpk2。具体来说，KAT7蛋白通过表观遗传修饰激活Cmpk2，促进线粒体DNA的生成。这些DNA进入细胞质后，就会拉响免疫警报，加剧神经炎症。因此，抑制KAT7有望成为维持小胶质细胞稳态、干预AD的新策略。

如果说靶向KAT7是为小胶质细胞“灭火”，那么另一项研究则意在为其“松绑”。研究发现了MS4A4A与MS4A6A的协同作用：MS4A4A保护MS4A6A不被降解，间接抑制了TREM2信号通路——TREM2正是清除Aβ的核心受体。通过敲除或降解MS4A4A恢复TREM2信号，使小胶质细胞重获清除Aβ的能力。因此，靶向MS4A4A有望成为重启小胶质细胞功能、对抗AD的另一条新路径。

对于肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）和额颞叶痴呆（FTD）这两类CNS疾病，TDP-43蛋白异常是其标志性病理特征之一。异常状态下，TDP-43从细胞核错误定位到细胞质中，并聚集成团，导致神经元功能障碍与死亡。

既往研究发现，TDP-43病理改变会引发一种名为“隐蔽剪接”的RNA异常。基于这一机制，一项发表于Science Translational Medicine的研究挖掘出KALRN、RAP1GAP、SYT7和KCNQ2等一系列隐蔽剪接靶点。研究团队利用反义寡核苷酸（ASO）同时纠正多个隐蔽剪接事件，结果显示，即便在TDP-43缺失状态下，神经元功能仍得以显著恢复。这一发现为开发ALS/FTD的寡核苷酸疗法指出了新方向。

另一项发表于Nature Neuroscience的研究从代谢稳态角度揭示了ALS/FTD的致病机制。研究发现，UBQLN2作为蛋白稳态与脂质代谢枢纽，其突变或TDP-43病变会致使ILVBL/ALDH3A2酶积累，扰乱脂质代谢并损伤神经元。因此，抑制上述酶活性成为治疗UBQLN2突变或TDP-43病变相关神经损伤的潜在策略。

此外，还有一系列研究也拓展了CNS疾病的靶点版图：抑制ATF2可阻断神经元凋亡，展现广谱保护潜力；降低DCPS水平能缓解TDP-43缺失导致的神经毒性，提高神经元存活率；而在AD领域，CDK3抑制剂可减轻神经元死亡并改善认知，激活自噬核心激酶ULK1亦被视为药物研发的潜在方向。

新分子疗法突破助力CNS治疗

除了大量治疗靶点的发现，近期的多项研究在多肽、核酸、新型靶向蛋白降解等新分子疗法，以及全新递送策略等方面取得突破，有望从不同维度拓展CNS疾病的治疗边界。

在靶向蛋白降解领域，突破血脑屏障仍是核心挑战。针对这一难题，一项发表于Cell的研究开发了可编程合成多肽溶酶体靶向嵌合体（简称SPYTAC）。团队基于多肽设计平台，将靶向低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的肽与靶向结合肽偶联，利用LRP1在血脑屏障和神经细胞的高表达特性，实现了高效的跨屏障转运及胞外蛋白降解。在小鼠实验中，SPYTAC不仅能同步清除外周与大脑中的Aβ，还能显著改善记忆功能，且展现出良好的安全性与有效性，为多种CNS疾病提供了潜在的靶向治疗策略。

另一项突破血脑屏障的进展，来自Cell Metabolism期刊报道的血脑屏障通透性口服GLP-1R激动剂OHP2。这款候选肽通过诱导H3K9la修饰连接葡萄糖与脂质代谢循环，促进星形胶质细胞与神经元的代谢偶联，从而缓解AD代谢紊乱，为AD治疗提供了新的候选药物和作用机制。

在RNA疗法方面，上半年同样有重要疗法进展。针对TDP-43蛋白异常聚集，一项Science研究提出了全新的RNA疗法。短RNA能够作为“分子伴侣”结合TDP-43以抑制其聚集，并且易于递送至中枢神经系统。这项研究通过系统筛选，从TDP-43结合序列中找到了高效短RNA：Malat1_start。在携带致病突变的患者来源神经元及小鼠模型中，该短RNA疗法成功逆转了TDP-43的病理聚集，恢复TDP-43的生理功能，从而有效阻止神经元死亡。

另一项发表于Science的研究，则提出了一种工程化星形胶质细胞免疫治疗新策略。星形胶质细胞是维持脑内微环境稳定、支持神经元功能的关键“后勤细胞”。研究团队引入嵌合抗原受体（CAR），将星形胶质细胞改造为CAR-A，使其能够主动识别并吞噬Aβ，帮助清除大脑中的致病蛋白。动物实验显示，在疾病早期接受CAR-A治疗的小鼠几乎未出现Aβ斑块沉积；而在已形成大量斑块的晚期模型中，单次输注CAR-A即可显著降低大脑Aβ负荷。

此外，递送技术的创新也为药物入脑开辟了新路径。一项Cell研究通过颅骨内注射，将载药纳米颗粒负载于颅骨免疫细胞，利用其经颅骨‑脑膜微通道向颅内迁移的特性，可实现绕过血脑屏障的靶向递送，在临床前卒中模型中展现出治疗潜力，为神经性疾病药物递送开辟了新路径。

无论是利用细胞与分子层面的精细调控逆转病理进程，还是优化递送效率以打破血脑屏障，这些新兴策略构成了更加立体的治疗工具箱，为攻克AD、ALS等复杂的神经退行性疾病带来了新希望。

一体化平台赋能CNS疾病药物研发

在CNS疾病药物研发中，复杂的病理机制与血脑屏障等生物学挑战，使得临床前阶段对模型预测性与转化能力提出更高要求。药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）构建了覆盖药效评估、安全性评价与转化研究的一体化CNS药物发现支持体系，可为全球合作伙伴提供从早期机制验证到候选分子推进的系统性解决方案。

平台依托完善的体内药理学能力，建立了涵盖神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症）、精神疾病、癫痫、多发性硬化及脑卒中等在内的多维动物模型体系，并结合学习记忆、社会行为、成瘾行为及疼痛相关功能学评价，实现对认知与神经功能的综合分析。与此同时，WuXi Biology通过脑电图监测、受体占有率分析、生物标志物检测及PK/PD关联研究，对疗效、安全性及靶点作用进行多终点整合评估，支持小分子、生物大分子及新型疗法的开发。依托AAALAC认证动物设施与标准化实验体系，平台能够将疾病模型数据与转化科学紧密结合，提高临床预测性与研发效率，帮助合作伙伴降低CNS项目早期风险，加速创新疗法迈向临床阶段。

此外，药明康德建立了多项CNS专属的药物代谢与药代动力学（DMPK）能力。例如，其“漏斗”（Funnel）体外检测模型展现出高度准确性，能够有效区分可穿透血脑屏障的药物与因被动扩散能力不足或受外排转运蛋白影响而无法进入的药物，帮助合作伙伴快速识别潜力候选疗法，从而高效推进研发进程。

除了早期筛选，药明康德还为合作伙伴提供多样化的定制化研究策略，包括脑室内或鞘内给药、微透析技术、在啮齿类和大型动物模型中进行脑脊液连续采样、精确解剖和分离近20种不同脑区组织，以及利用全身自显影（QWBA）全面展示药物在脑内的分布。这些能力不仅应用于小分子药物，也广泛支持蛋白质、寡核苷酸等大分子药物，从早期筛选直至IND申报。

药明康德始终坚持赋能全球合作伙伴，依托CNS一体化研发平台，加速创新疗法的落地。秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，药明康德将继续支持CNS药物研发进步，造福全球患者。