乌帕替尼乳膏的研制及其对特应性皮炎的药效学评价

李长军1，黄乐乐2，李文华1*

(1. 上海汇伦医药股份有限公司，上海 201108 ；2. 中国医药工业研究总院医药先进制造国家工程研究中心，上海 201203)

采用单因素试验优化乌帕替尼(1) 乳膏处方，以巴马小型猪皮肤为模型考察1 乳膏的皮内滞留率和渗透率，并考察其对特应性皮炎小鼠的药效。最终优化处方中各组分的质量分数为：1 2.0％、白凡士林10.0％、磷酸酯自乳化蜡10.0％、棕榈酸异丙酯5.0％、二乙二醇单乙醚20.0％、1,2- 丙二醇4.0％、羟苯甲酯0.2％、羟苯丙酯0.05％、EDTA-2Na 0.05％。稳定性研究结果表明，载药量为0.6％和2.0％的1 乳膏，在加速试验6 个月的条件下，含量、有关物质、物理形态等均满足要求，稳定性良好。体内药效学研究结果表明，1 乳膏在改善小鼠耳廓肿胀和皮肤病变方面的效果均优于倍他米松乳膏。该乳膏处方工艺稳定、可控，药效良好，可为1 外用制剂的开发和应用提供参考。

乌帕替尼；特应性皮炎；乳膏；处方优化；体外渗透性；药效学

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD) 是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，伴有剧烈瘙痒、皮肤干燥等症状，严重影响患者生活质量。据WHO 报道，全球范围内AD 患病人数高达2.3 亿，是疾病负担排行第一的皮肤疾病。中国的AD 患病率略低于欧美国家，儿童为12.94％，成年人为3.7％～ 8.8％，但呈逐年上升趋势。AD 治疗主要包括局部外用药物和系统药物 ：前者以糖皮质激素为主，后者包括抗组胺药( 如氯雷他定和西替利嗪)、抗感染药( 如红霉素及糖皮质激素) 和Janus 激酶1(Janus kinase 1，JAK1) 抑制剂( 如非选择性JAK 抑制剂巴瑞替尼和选择性JAK1 抑制剂乌帕替尼和阿布昔替尼等)。为避免激素类药物长期使用导致的不良反应，局部用JAK 抑制剂成为当前制剂研究的热点。

乌帕替尼(upadacitinib，1) 是一种新型选择性、可逆性JAK1 抑制剂，对JAK2 和JAK3 通路的影响较小。其临床Ⅲ期试验结果显示，1 的临床疗效主要终点，如16 周研究者整体评估量表(investigator’s global assessment，IGA) 达标率和湿疹面积及严重度指数(eczema area and severity index，EASI)-75 比例( 表示皮损改善超过75％ ) 均优于阿布昔替尼、度普利尤单抗和巴瑞替尼，在缓解瘙痒症状方面的表现也更优；但在安全性方面，1 的不良反应发生率高于巴瑞替尼和度普利尤单抗。

目前，1 口服缓释片已获批用于治疗AD。1相对分子质量为389.38 g/mol，在水中溶解度适中(0.2 mg/mL)，脂溶性较好(logP=2.5，pH 7.4)，满足开发为外用制剂的基本理化性质要求。因此，本研究拟开发局部用1 乳膏，以期提高局部疗效、减少全身暴露量，从而提高安全性。以体外皮肤渗透测试(in vitro permeation test，IVPT)、外观和有关物质等为指标，通过筛选促渗剂的种类和用量，以及乳膏pH 值范围，确定满足载药量范围的优化处方；并以倍他米松乳膏为对照进行小鼠体内药效学评价。

《中国医药工业杂志》编辑部