精液及肠道菌群失衡或与不良生殖结局相关？

发布时间：2026-08-12来源：柳叶刀TheLancet

《柳叶刀-妇产科学与女性健康》（The Lancet Obstetrics, Gynaecology, & Women’s Health）近期发表一项双队列前瞻性研究，旨在探讨阴道、肠道或精液中的微生物群失衡是否与生殖结局相关。研究发现，精液V型菌群失衡以及肠道菌群失衡程度增加均与不良生殖结局相关。研究揭示了此前在不良生殖结局中未被关注的微生物因素，并为未来开展相关检测与干预提供了理论依据。识别图中二维码或点击文末阅读原文，查阅原文。

《柳叶刀-妇产科学与女性健康》（The Lancet Obstetrics, Gynaecology, & Women’s Health）近日发表的一项最新研究显示，男性精液菌群失衡与夫妻生育孩子的机会显著降低以及妊娠丢失增加有关。研究发现，在接受体外受精（IVF）或卵胞浆内单精子注射（ICSI）生育治疗的夫妇以及经历过复发性妊娠丢失的女性中，精液菌群与出生结局之间均存在这种关联。女性肠道菌群失衡[1]则与受孕时间延长及受孕可能性降低相关。

该研究追踪了353名女性及其191名男性伴侣[2]，均为2018年4月至2023年9月期间招募的异性伴侣，这些参与者正在接受生育治疗或曾经历复发性妊娠丢失。研究人员分析了女性肠道和阴道、男性精液中的菌群组成，随后对每对夫妇的妊娠和分娩结局进行了长期追踪。

约四分之一的男性伴侣存在精液菌群失衡。在接受IVF/ICSI治疗的夫妇中，如果男性存在这种失衡，最终成功生育孩子的比例为57%；而未检测到这种失衡的夫妇中，这一比例为85%。当男性存在这种失衡时，妊娠丢失也更为常见，受影响夫妇的比例大约比未检测到失衡时高出五分之一。值得注意的是，常规精液分析无法检测出这种菌群失衡，因此即使存在该问题，男性的精液检测结果仍可能显示正常。

在女性中，肠道菌群失衡与通过辅助生殖治疗成功怀孕的可能性降低以及受孕时间更长有关。然而，它与流产并无关联。与此同时，阴道菌群失衡与不孕或妊娠丢失之间均未显示出明确关联。

作者表示，这些研究结果表明，男性精液中的菌群失衡以及女性肠道菌群失衡，可能是此前被忽视、且具有潜在可治疗性的风险因素，会影响不孕症及复发性妊娠丢失的发生。

文章摘要

不孕症或复发性妊娠丢失夫妇的肠道、阴道和精液微生物组：一项关于生殖结局的双队列前瞻性研究

背景

对于许多面临生育失败的夫妇而言，其潜在病因仍然未知。既往微生物组研究主要聚焦于阴道微生态，而对肠道微生物组及男性生殖道微生物组的关注相对有限。本研究旨在探讨阴道、肠道或精液中的微生物群失衡是否与生殖结局相关。研究对象包括不孕症夫妇（体外受精队列微生物组研究［microbiome in in-vitro fertilisation cohort，Mi-IVF］）以及复发性妊娠丢失夫妇（复发性妊娠丢失队列微生物组研究［microbiome in recurrent pregnancy loss cohort，Mi-RPL］）。

方法

我们对来自两个独立、多中心前瞻性队列的女性参与者（18至41岁）及其男性伴侣（≥18岁）采集的样本进行了深度鸟枪法宏基因组测序（deep shotgun metagenomic sequencing）。两个队列分别为：Mi-IVF队列，包括不孕症夫妇，以及参加ReproUnion生物样本库与不孕症队列（ReproUnion Biobank and Infertility Cohort，RUBIC）但其伴侣未参与研究的女性；Mi-RPL队列，包括连续发生三次或以上妊娠丢失（包括生化流产）或两次不明原因孕中期流产的夫妇。参与者于2018年3月22日至2023年10月17日期间招募，均来自丹麦哥本哈根大学医院的公立资助的生育门诊和复发性妊娠丢失（RPL）门诊。研究对女性参与者的阴道和肠道微生物组，以及男性参与者的精液微生物组进行特征分析，并采用Cox比例风险模型、广义估计方程（generalised estimating equations）和Logistic回归模型，评估其与若干生育结局之间的关联。主要结局指标是到达活产时间（定义为孕22周及以上分娩的活产儿）；次要结局指标包括：妊娠建立（Mi-IVF队列中定义为每个胚胎移植周期的妊娠率；Mi-RPL队列中定义为1年内成功妊娠）、妊娠建立后的妊娠丢失及活产的比较、以及到达首次妊娠时间。

结果

Mi-IVF队列纳入了249名女性参与者以及95名男性参与者或夫妇，Mi-RPL队列纳入了104名女性参与者以及96名男性参与者或夫妇。研究发现，精液V型菌群失衡（seminal V-dysbiosis），即精液样本中的微生物群组成与女性阴道菌群失衡相关的群落状态类型相似，与较长的到达活产时间相关。在Mi-IVF队列中，存在精液V型菌群失衡的23对夫妇中有13对（57%）获得活产，而未检测到该失衡的73对夫妇中有62对（85%）获得活产（风险比［HR］0.37，95% CI 0.19-0.71；p=0.0031）。精液V型菌群失衡还与更高的妊娠丢失风险相关。在Mi-IVF队列中，其平均边际效应值（AME）为26.48%（95% CI 3.65-49.30；p=0.023）；在Mi-RPL队列中，AME为18.59%（95% CI 1.67-35.51；p=0.031）。

女性肠道菌群失衡评分升高则持续与更长的到达活产时间相关。在Mi-IVF队列中，HR为0.84（95% CI 0.72-0.98；p=0.027）；在Mi-RPL队列中，HR为0.72（95% CI 0.54-0.95；p=0.019）。在Mi-IVF队列的直肠样本中，获得活产与未获得活产女性参与者的标准化肠型菌群失衡评分（Enterotype Dysbiosis Score）中位数分别为−0.06（四分位距[IQR]−1.01至0.83）和0.20（−0.43至1.06）；在Mi-RPL队列的粪便样本中，评分中位数分别为−0.52（−0.84至0.27）和0.72（−0.08至1.34）。较高的肠道菌群失衡评分还与较低的妊娠建立率相关。在Mi-IVF队列中，肠道菌群失衡评分每增加1个标准差，每个胚胎移植周期的妊娠建立率平均下降6.57%（95% CI −11.13至−2.01；p=0.0047）；在Mi-RPL队列中，1年内的妊娠建立率平均下降6.37%（95% CI −12.40至−0.34；p=0.038）。然而，肠道菌群失衡与妊娠丢失之间未观察到显著关联。相比之下，阴道菌群失衡与各项生殖结局之间均未表现出一致的关联。

解释

精液V型菌群失衡以及肠道菌群失衡程度增加均与不良生殖结局相关。这些发现揭示了此前尚未被认识、且具有潜在可干预性的微生物风险因素，支持在生育评估中开展夫妇层面的微生物组检测，并为未来开展相关干预性临床试验提供了理论依据。END

注释

[1] 这些细菌群落被称为微生物组；当其出现不健康的失衡时，称为菌群失衡。

[2] 分析中纳入的男性人数少于女性，因为只有在提供精液样本的情况下，男性伴侣才会被纳入。例如：一些夫妇使用了供体精子，然而每位女性都提供了样本和妊娠结局。

Funding

EU Interreg ÖKS, the Capital Region of Denmark, Region of Skaane, Ferring Pharmaceuticals, A P Moller Foundation, Independent Research Fund Denmark, Rigshospitalet Research Fund, and The Research Funds of the Capital Region of Copenhagen.

Declaration of interests

IBM received institutional research funding from Rigshospitalet Research Funds and the Research Funds of the Capital Region of Denmark. MCK received institutional research funding from Rigshospitalet Research Funds and the Research Funds of the Capital Region of Denmark and a speaker’s fee from Merck A/S. SB received independent research grants from the Novo Nordisk Foundation and the Danish research council and a speaker’s fee from Novo Nordisk A/S for a talk on thyroid function in pregnancy. BN received grants from Ferring, Merck, and Gedeon Richter; support for meetings and travel from Gedeon Richter and Merck; and a personal honorarium from Ferring for advisory board participation. EL received honoraria for lectures from Novo Nordisk and Gedeon Richter and travel support from Gedeon Richter and Merck. EE is a researcher/ principal investigator within the ReproUnion consortium (funded by EU Interreg ÖKS, Region Skåne, Region Hovedstaden, and Ferring Pharmaceuticals) and a member of its Executive Board, and received an honorarium from Ferring Pharmaceuticals for a white paper unrelated to the present manuscript. SST received funding from EU Interreg ÖKS. KB holds stock in Novonesis, Genmab, and Novo Nordisk through a personal investment portfolio. NlCF received institutional payments from Gedeon Richter, Merck, and Cryos; a consulting fee from Merck for one meeting; personal honoraria from Merck and Ferring; institutional support for meetings and travel from Merck, Ferring, IBSA, and Gedeon Richter; and serves as Chair of the steering committee for the guideline groups of The Danish Fertility Society. ABP received grants from Gedeon Richter, Ferring Pharmaceuticals, and Merck A/S; consulting fees from Ferring, Gedeon Richter, IBSA, and Merck A/S; and honoraria for lectures from Gedeon Richter, Ferring Pharmaceuticals, Merck A/S, Organon, and IBSA. KV received honoraria for lectures from Gedeon Richter, Ferring Pharmaceuticals, Merck A/S, and IBSA. HSN received institutional research funding from Freya Biosciences, Ferring Pharmaceuticals, BioInnovation Institute, the Ministry of Education, the Novo Nordisk Foundation, Augustinus Fonden, Oda og Hans Svenningsens Fond, Demant Fonden, Ole Kirks Fond, and the Independent Research Fund Denmark; received speaker’s fees for presenting her own research findings from Ferring Pharmaceuticals, Merck A/S, AstraZeneca, Cook Medical, Gedeon Richter, IBSA Nordic, Novo Nordisk A/S, and Besins; is founder and chair of the Maternity Foundation (nonprofit) and cofounder of Lulu Health; and is a coinventor on pending patents (PCT/EP2024/076792, EP24160940.3, EP24187182.1, EP24183863.0, and EP24171923.6). All other authors declare no competing interests.

中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。

DOI: 10.1016/S3050-5038(26)00213-X

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