3篇Cell论文，张宏院士搭建“多细胞生物自噬研究”大厦，赢得百万美元大奖

发布时间：2026-08-14来源：生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2026 年 8 月 13 日，2026 未来科学大奖揭晓“生命科学奖”、“物质科学奖”、“数学与计算机科学奖”获奖名单，每项奖金为等值 100 万美元的人民币。其中，中国科学院生物物理所张宏院士获生命科学奖，以表彰他在揭示多细胞生物特有的细胞自噬机制及生理功能方面做出的开创性贡献。

1963 年，比利时科学家 Christian de Duve 首次在溶酶体国际会议上提出了“自噬”（autophagy）的概念，1974 年，Christian de Duve 因发现溶酶体获得诺贝尔生理学或医学奖。此后的数十年内，关于自噬的研究一直进展缓慢。

1990 年代，日本科学家大隅良典在单细胞生物酵母中筛选出多个自噬相关基因（autophagy-related gene，ATG）并阐明了其核心调控机制，自噬研究才开始迎来大爆发时期，他也因此获得 2016 年诺贝尔生理学或医学奖。

10 年后，张宏因开创多细胞生物自噬研究新领域并揭示多细胞生物自噬机制及其异常与疾病的关系，获得了“中国版诺贝尔奖”——未来科学大奖。

张宏，1991 年于安徽大学获学士学位；1994 年于北京大学医学部获硕士学位；2001 年于美国爱因斯坦医学院获博士学位；2001-2004 年在哈佛医学院/麻省总医院癌症中心从事博士后研究；此后，张宏回国加入北京生命科学研究所，2012 年加入中国科学院生物物理研究所，2023 年当选为中国科学院院士。

接下来，我们通过张宏院士发表于 Cell 期刊的三篇代表性论文，系统性总结其对自噬领域的贡献。

建立首个多细胞生物自噬研究体系

2009 年 1 月，张宏作为通讯作者（张玉霞为第一作者），在 Cell 期刊发表了题为：SEPA-1 mediates the specific recognition and degradation of P granule components by autophagy in C. elegans 的研究论文。

自噬（autophagy）作为一种进化上保守的细胞内分解代谢系统，负责批量降解细胞质中的物质，但尚不清楚它是如何选择性降解蛋白质聚集体的。在这项研究中，研究团队发现，在秀丽隐杆线虫（C. elegans）胚胎发生过程中，来自卵母细胞的 P 颗粒（P granule）蛋白组分在体细胞中被自噬选择性清除。sepa-1 基因的活性是降解这些 P 颗粒组分所必需的，并且在自噬突变体中，这些组分会积累形成聚集体，称为 PGL 颗粒。SEPA-1 蛋白自身能形成聚集体，并且也是自噬的优先靶标。SEPA-1 能直接结合 P 颗粒组分 PGL-3，也能直接结合自噬相关蛋白 LGG-1/Atg8。SEPA-1 聚集体始终与 PGL 颗粒及 LGG-1 斑点共定位。因此，SEPA-1作为桥接分子，介导自噬对 P 颗粒组分的特异性识别与降解。该研究揭示了自噬优先降解蛋白质聚集体的机制，并强调了选择性自噬在动物发育过程中的生理学意义。

这项研究以线虫为模型，建立了首个适用于遗传筛选的多细胞生物自噬研究体系，发现了来源于卵母细胞的 P 颗粒蛋白在胚胎发育中被自噬选择性清除。

发现多细胞生物特有的新自噬基因

2010 年 6 月，张宏作为通讯作者（田烨为第一作者，现为中国科学院遗传与发育生物学研究所，国家杰青，2024 年科学探索奖获得者），在 Cell 期刊发表了题为：C. elegans screen identifies autophagy genes specific to multicellular organisms 的研究论文。

之前，对自噬的分子理解几乎完全源自对单细胞生物酵母的遗传学研究。对于高等真核生物特有的自噬必需组分，仍知之甚少。在这项研究中，研究团队在秀丽隐杆线虫（C. elegans）中进行遗传筛选，鉴定了四个后生动物特异性的自噬基因（它们在酵母中并无同源基因），并将其命名为——epg-2、epg-3、epg-4 和 epg-5。遗传分析显示，这四个基因定义了自噬通路中不同的遗传步骤。epg-2 编码一种卷曲螺旋蛋白，在特异性自噬货物识别中发挥作用。EPG-3/VMP1、EPG-4/EI24 和 EPG-5/mEPG5 的哺乳动物同源物对于饥饿诱导的自噬至关重要。VMP1 通过控制 Ω小体（Omegasome）的持续时间来调控自噬体（Autophagosome）的形成。EI24 和mEPG5 是形成降解性自噬溶酶体（Autolysosome）所必需的。

该研究将线虫确立为描绘自噬通路的多细胞遗传模型，鉴定了多细胞生物所特有的多个新的自噬基因——EPG 基因，并进一步揭示了这些新基因在多细胞生物自噬特有步骤中的作用。

揭示决定自噬起始的关键信号

2022 年 10 月，张宏作为通讯作者（郑巧霞为第一作者）在 Cell 期刊发表了题为：Calcium transients on the ER surface trigger liquid-liquid phase separation of FIP200 to specify autophagosome initiation sites 的研究论文。

自噬诱导条件下内质网表面的钙瞬变是决定自噬体在内质网上形成的关键信号。内质网表面的钙瞬变引起FIP200复合物液-液相分离，形成的FIP200凝聚体与内质网膜蛋白结合，定位于内质网并成为自噬体起始位点。

在多细胞生物中，启动内质网上自噬体形成的机制，尚不明确。该研究发现，自噬刺激会触发内质网膜外表面的 Ca²⁺ 瞬变，其振幅、频率和持续时间受后生动物特异性内质网跨膜自噬蛋白 EPG-4/EI24 的调控。在 EI24 缺失的细胞中，胞质侧内质网表面的持续性 Ca²⁺ 瞬变/振荡导致 FIP200 自噬起始复合物在内质网上积累。通过减弱内质网 Ca²⁺ 瞬变可抑制这一缺陷。多模态超分辨活细胞成像技术（Multi-SIM）分析显示，内质网上的 Ca²⁺ 瞬变会触发形成动态且易于融合的液态 FIP200 斑点。饥饿诱导的溶酶体 Ca²⁺ 瞬变也能诱导 FIP200 斑点形成，并进一步转移至内质网。内质网上多个 FIP200 斑点依赖于内质网蛋白 VAPA/B 和 ATL2/3 的相互关联，组装成自噬体形成位点。因此，Ca²⁺ 瞬变对于触发 FIP200 的液-液相分离（LLPS）以确定后生动物的自噬起始位点至关重要。

该研究揭示了内质网表面 Ca²⁺ 瞬变触发自噬起始蛋白 FIP200 发生液-液相分，从而精准定位多细胞生物自噬体的成核位点，解答了自噬领域中一个长期悬而未决的问题。

总的来说，张宏团队的这一系列工作，开创性地建立了研究多细胞生物自噬的线虫遗传模型；鉴定了一系列多细胞生物特有的新自噬基因，并阐明了这些新基因在多细胞生物自噬特有步骤中的机制；发现了内质网表面 Ca²⁺ 瞬变是决定自噬起始的关键信号。此外，他还探究了新自噬基因突变导致 Vici 综合征、罕见神经退行性疾 BPAN 等疾病的病理过程。

论文链接：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(08)01614-0

2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(10)00488-5

3. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01123-0