Science Bulletin | AGR2“锁定”高风险非功能性胰腺神经内分泌肿瘤——从恶性细胞状态识别到患者预后分层

非功能性胰腺神经内分泌肿瘤（NF-PanNETs）临床表现差异显著，现有WHO分级仍难以准确识别具有高进展风险的患者。

近日，北京协和医院赵玉沛、吴文铭、彭俊雅联合香港中文大学林志翔、北京大学肿瘤医院吴剑挥，围绕NF-PanNETs的肿瘤异质性及临床分层开展了系统研究，发现了一类具有高恶性特征的AGR2^high肿瘤细胞状态，并证实AGR2可作为患者预后分层标志物，同时揭示FOXM1是驱动该恶性细胞状态增殖程序的关键转录调控因子。

相关成果以封面文章发表于Science Bulletin 2026年第16期。

1. 单细胞多组学数据资源：建立了覆盖不同WHO分级的NF-PanNET单细胞多组学图谱，包括10例scRNA-seq（32,438个细胞）以及4例scATAC-seq（8514个细胞），为研究NF-PanNET异质性和微环境提供数据资源。

2. AGR2预后标志物：在167例双中心队列中，AGR2阳性患者的同步转移率为37.5% vs. 10.3%；在无同步远处转移患者中，5年疾病进展率为39.7% vs. 8.2%, 支持AGR2作为NF-PanNET高风险患者分层标志物。

3. FOXM1潜在治疗靶点：多组学与功能实验表明FOXM1驱动AGR2^high细胞的增殖转录程序，敲除FOXM1或使用FOXM1抑制剂，均可显著抑制肿瘤生长。

胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）是一类具有高度异质性的胰腺肿瘤，其中约30%属于非功能性胰腺神经内分泌肿瘤（NF-PanNETs）。由于缺乏激素过度分泌相关症状，NF-PanNETs往往缺少典型的早期临床表现，而不同患者的疾病进程又存在显著差异：部分肿瘤长期保持局限和缓慢生长，另一些则可快速进展甚至发生远处转移。

目前，临床主要依据WHO分级对PanNETs进行风险评估，但近90%的NF-PanNETs在诊断时属于G1或G2，而这些患者的临床结局仍存在明显差异。ATRX/DAXX缺失、ALT等分子指标虽然能够提供一定的预后信息，但仍不足以解释患者之间复杂的生物学异质性。

因此，如何从看似相似的肿瘤中识别真正具有高进展风险的患者，是NF-PanNET临床管理中的关键问题。 单细胞多组学技术使研究者能够进一步解析肿瘤内部不同细胞状态及其调控机制，也为寻找能够进入临床应用的新型风险分层标志物提供了新的切入点。

研究首先对10例未经治疗的NF-PanNET样本进行单细胞RNA测序，在32,438个高质量细胞中进一步鉴定出8,543个肿瘤内分泌细胞。分析发现，NF-PanNET肿瘤细胞并非均一群体，而是存在两类具有明显不同分子特征的细胞状态：一类保持较强的神经内分泌特征，另一类则表现为AGR2高表达，并伴随神经内分泌标志物降低、拷贝数异常增加、细胞增殖程序增强以及转移相关分子特征富集。该类AGR2^high细胞在高级别肿瘤中明显富集，提示其代表一种与肿瘤恶性进展相关的细胞状态。

随后，研究进一步评估AGR2^high细胞与患者临床结局之间的关系。在77例bulk RNA-seq队列中，AGR2^high细胞比例较高的患者表现出更大的肿瘤、更高的WHO分级以及更差的无进展生存。基于这一发现，研究团队进一步在167例双中心NF-PanNET临床队列中采用常规免疫组化检测AGR2：AGR2阳性患者同步转移比例显著升高（37.5% vs. 10.3%），在无同步远处转移的患者中，其3年和5年疾病进展率分别达到32.4%和39.7%，显著高于AGR2阴性患者的5.9%和8.2%。多因素分析进一步显示，AGR2阳性是患者疾病进展的独立预后因素。

在机制层面，研究通过4例NF-PanNET的scATAC-seq发现，AGR2^high细胞中FOX家族转录因子活性显著增强，其中FOXM1表现出最突出的转录上调。进一步结合FOXM1敲除、过表达、ATAC-seq及CUT&RUN实验，研究证实FOXM1可直接调控CENPA、CENPN、PLK1、CDCA2、TOP2A等细胞分裂相关基因，从而维持AGR2^high细胞的高增殖转录程序。

最后，研究进一步验证了FOXM1的治疗潜力。敲除FOXM1可显著抑制NF-PanNET细胞增殖和移植瘤生长；FOXM1抑制剂FDI-6和thiostrepton同样能够抑制肿瘤细胞生长，并在患者来源类器官和体内移植瘤模型中获得一致结果。

图1. AGR2^high恶性细胞状态的识别、临床预后价值及FOXM1调控机制

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