HPLC 法同时测定苏沃雷生原料药中7 种杂质

齐敬敬1，陈凤琴1，孙春艳1*，吕慧敏2，王如伟2*

(1. 扬子江药业集团有限公司，江苏泰州 225300 ；2. 克服递药屏障高端制剂全国重点实验室，江苏泰州 225300)

建立了高效液相色谱法测定苏沃雷生(1) 原料药中的杂质。采用Waters XBridge C18 柱(4.6 mm×250 mm，3.5 μm)，以0.1％三氟乙酸溶液和乙腈为流动相进行梯度洗脱，在流速1.0 mL/min、柱温50 ℃、检测波长254 nm、进样量15 μL 条件下进行分离。结果表明，1 及其7 个已知工艺杂质SM3、M1、B、C、D、E、F 之间的分离度良好，1 峰与相邻杂质峰以及各杂质峰间均能达到基线分离。7 种杂质在各自质量浓度范围内与相应峰面积的线性关系良好(r>0.999 0) ；平均加样回收率为97.5％～ 100.8％，RSD 为0.6％～ 2.2％。该法灵敏度高、操作简便、准确、可靠，可用于1 原料药中7 种工艺杂质的测定。

苏沃雷生；高效液相色谱法；杂质；质量控制

苏沃雷生(suvorexant，1) 是首个上市的食欲素受体拮抗药，用于治疗入睡困难或睡眠维持困难型失眠，其片剂于2014 年8 月在美国首次获批上市，2014 年9 月在日本获批，主要规格为5、10、15 及20 mg。1 片在国内暂未获批上市，目前有企业正在开展临床研究( 登记号：CTR20222333)。食欲素主要参与食欲调节和睡眠- 觉醒周期调控。1 通过抑制食欲素受体，改变食欲素在脑部的信号作用而促进睡眠。该作用机制导致1 靶向性较高、作用部位较为局限，具有停药后无戒断症状等优点，不良反应比苯二氮䓬类药物少，市场前景较为广阔。

目前ChP、USP、EP、《日本药局方》的现行版本中均未收载1 原料药或制剂的质量控制方法。经查询，专利报道采用HPLC 法测定1 的杂质，但无法有效分析相关工艺杂质。为了更全面地控制产品质量，急需开发检测1 杂质的方法。本研究针对1 原料药在生产过程中可能产生的副产物或中间体等杂质，建立了HPLC 法。本品最大日服剂量为20 mg，根据ChP 2025 年版四部通则9102“药品杂质分析指导原则”的要求，已知杂质限度不得过0.15％，未知杂质不得过0.10％，拟定总杂不得过0.5％。参考文献，选择以高哌嗪为中间体的工艺路线合成1。根据相关杂质谱分析结果，对1 中可能存在的杂质SM3、杂质M1、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F 进行研究。1 及上述7 种杂质的信息如表1 所示。

《中国医药工业杂志》编辑部